N3-邻甲苯甲酰基-氟脲嘧啶通过凋亡作用抑制人胃癌细胞生长

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摘　　要:

目的N3-邻甲苯甲酰基-氟脲嘧啶（N3-O-toluyl-fluorouraeil，TFU）是N1-乙酰基-N3-邻甲苯甲酰基-氟脲嘧啶的降解产物和5．氟脲嘧啶（5-FU）前体物，本研究观察TFU体内外对人胃癌细胞生长抑制活性及作用特点。方法体外实验。以MTT法测定TFU对人胃癌细胞SGC-7901和MKN-45生长抑制作用，并与肝微粒体酶存在条件下的结果比较。在肝微粒体酶存在时，将人胃癌细胞与低剂量TFU孵育10h，以吖啶橙／溴乙锭染色（AO／EB）观察肿瘤细胞形态；分别以琼脂糖凝胶电泳法和流式细胞仪分析肿瘤细胞DNA断裂特点；Western blot法检测肿瘤细胞Bcl-2和Bax蛋白表达。体内实验，以裸鼠移植人胃癌细胞并灌胃给药观察TF＇U对肿瘤细胞生长抑制作用。取肿瘤组织切片，以TUNEL（ter-minal deoxynucleoid transferase nick—end labeling）染色法，观察肿瘤细胞核染色比例，计算凋亡率。结果TFu对胃癌细胞生长抑制作用较弱，而在肝微粒体酶存在时能够明显提高TFu对胃癌细胞生长的抑制率。TFU对裸鼠移植人胃癌细胞生长抑制作用较强，对动物体重抑制作用弱。进一步实验，在肝微粒体酶存在下，低剂量TFu能够诱导肿瘤细胞凋亡。吖啶橙／溴乙锭（AO／EB）染色后，胃癌细胞呈现剂量依赖性凋亡形态改变。细胞染色体DNA断裂呈现Ladder现象和亚二倍体（sub—G1）凋亡峰。TFu上调胃癌细胞Bax蛋白表达，降低Bcl-2蛋白水平。TUNEL法检测裸鼠移植人胃癌细胞凋亡，TFu能够提高胃癌细胞核TUNEL染色水平。结论TFU对人胃癌细胞生长具有抑制作用，该作用可能与肝微粒体酶缓慢水解释放出低水平5-FU有关，低水平5-FU可能通过调节Bcl-2和Bax表达活性诱导胃癌细胞凋亡。