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假脯氨酸法合成艾塞那肽认领

被引量： 1

作者：

张波

学位授予单位：

南京工业大学

摘要：

艾塞那肽(Exenatide)，分子式为C184H282N50O60S，分子量为4186.61，氨基酸序列His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。艾塞那肽属于肠促胰岛素类似物。与肠促胰岛素中著名的胰高血糖素类肽-1(GLP-1)相比，艾塞那肽在体内的降糖作用时间更长。同时，艾塞那肽还能显著降低糖基化血红蛋白，减轻体重。相对于其他糖尿病治疗药物，艾塞那肽很少引起低血糖是一个相当重要的优点。因此，艾塞那肽是治疗2型糖尿病更为理想的途径。　　在标准固相合成中，全保护肽链的分子间疏水性聚集和二级结构会导致不完全缩合的产生。苏氨酸，丝氨酸的恶唑衍生物结构上与脯氨酸相似，故被称为假脯氨酸(Pseudo-Prolines)。假脯氨酸可以防止多肽聚集，β折叠的形成，从而提高多肽的溶解性与偶合动力。　　本文在标准固相合成的基础上，引入假脯二肽片段，合成艾塞那肽。由于艾塞那肽序列中含丝氨酸较多，因此主要选取Fmoc-Ser(tBu)-Ser(ψ Me,Me pro)-OH，Fmoc-Leu-Ser(ψ Me,Mepro)-OH，Fmoc-Thr(OtBu)-Ser(ψ Me, Me pro)-OH三个假脯二肽片段。考察单个片段的选择和不同片段的组合进行合成时，对产物纯度的影响。　　以Rink Amide MBHA Resin为固相载体，采用Fmoc固相合成法，以V(DMF)∶V(DCM)=1∶1为溶剂，连接保护氨基酸时用HBUT/HOBt/DIEA为缩合剂，连接假脯二肽片段时用HAUT/HOBt/DIEA为缩合剂，反应室温下进行，合成全保护肽。最后脱除载体和保护基，即得艾塞那肽。　　产物采用质谱与高效液相鉴定，实验结果表明，仅使用Fmoc-Leu-Ser(ψ Me, Mepro)-OH固相合成艾塞那肽时，产物纯度达60％。

摘要译文

关键词：

艾塞那肽; 固相多肽合成; 片段缩合; 假脯氨酸; 降糖药物

学位年度：

2012

学位类型：

硕士

学科专业：

微生物学

导师：

韦萍姚忠

中图分类号：

TQ464.7[氨基酸、肽、蛋白质]

学科分类号：

081702[化学工艺];083611[医药生物工程];100705[微生物与生物技术药物学]