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TSPO配体FGIN-1-27对黑色素合成的影响及作用机制研究认领

作者：

姜松周

学位授予单位：

常州大学

摘要：

皮肤中的黑色素对人体有着重要意义,可以抵御外界刺激,保护机体正常生命活动。但是,黑色素的异常积累会产生皮肤问题,严重可导致皮肤癌变。当前大多数美白产品都以添加美白活性成分方式,从抑制黑色素生成、促进黑色素代谢等方面发挥作用。虽然市场上已有大量相关产品,但大多数存在损伤细胞或效果不佳等问题。因此,有必要探索更加有效和安全的美白活性成分。TSPO蛋白是存在线粒体上的18k D的转位蛋白,具有许多生理功能,包括细胞生长和增殖、甾体生成、细胞免疫和线粒体呼吸凋亡等。之前研究中已经发现,TSPO的异喹啉类配体PK11195对黑色素的合成有抑制作用,说明TSPO可以作为治疗色素类皮肤病的候选靶点,与之结合的小分子配体可能具有调控色素代谢的功能。FGIN-1-27作为TSPO的配体,具有促凋亡、抗焦虑和类固醇活性,是否可以调控黑色素合成代谢尚不明确。本文旨在研究FGIN-1-27对体内外酪氨酸酶活性的影响,对不同黑色素细胞及UVB诱导色素沉着的豚鼠皮肤的影响,验证其是否具有调控黑色素合成的功能,并对其作用机制进行研究。FGIN-1-27的合成:以3-(4-氟苯甲酰基)丙酸为起始原料,合成FGIN-1-27,其结构经NMR表征。FGIN-1-27与TSPO蛋白对接:使用Discovery Studio软件中的CDOCKER模块进行对接处理,选择8个TSPO蛋白不同的配体,通过一系列对配体和蛋白的处理,配体-受体结合,检测能量值。结果表明,FGIN-1-27与TSPO蛋白结合稳定性最高。FGIN-1-27对酪氨酸酶活性的直接作用:建立酪氨酸酶抑制剂的检测模型,选择最优条件:L-酪氨酸的浓度为2.5mmol/L,蘑菇酪氨酸酶的浓度为2000U/m L,反应时间为20min。通过此模型对蘑菇酪氨酸酶的活性进行测定,检测FGIN-1-27是否具有抑制活性作用,并与其他美白产品抑制效果对比。结果说明,FGIN-1-27对蘑菇酪氨酸酶活性没有直接抑制作用,FGIN-1-27不是酪氨酸酶的直接抑制剂。FGIN-1-27对黑色素合成的作用及作用机制:通过MTT细胞活力检测FGIN-1-27对细胞活力没有影响,不具备细胞毒性。通过Na OH裂解法及Masson-Fontana氨银染色法检测FGIN-1-27对黑色素生成的影响,结果说明,FGIN-1-27可以抑制黑素细胞刺激激素(a-MSH),内皮素-1(ET-1)及OAG(DAG类似物)诱导的黑色素合成。通过免疫印迹(Western blot)及免疫荧光定量实验测定FGIN-1-27对细胞黑色素合成及相关调控蛋白的影响。结果说明,FGIN-1-27主要通过抑制PKA、PKC和MAPK通路发挥作用。FGIN-1-27对豚鼠色素沉着模型的作用:建立UVB诱导的豚鼠色素沉着模型,采取对照给药的方式。通过直接观察,色度计测豚鼠皮肤色度值变化,Masson-Fontana氨银染色法和免疫组织化学染色验证FGIN-1-27对豚鼠局部皮肤黑色素生成和黑色素细胞数量的影响。结果说明,FGIN-1-27减少UVB诱导的豚鼠皮肤色素沉着,但没有减少黑素细胞的数量。

摘要译文

关键词：

FGIN-1-27; 黑色素生成; MITF降解; 信号通路

学位年度：

2021

学位类型：

硕士

学科专业：

工程硕士（专业学位）

导师：

蔡辉平

中图分类号：

TQ658[化妆品]

学科分类号：

081702[化学工艺]

D O I：

10.27739/d.cnki.gjsgy.2021.000383