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基于内源性蛋白质发展抗肿瘤缩氨基硫脲类金属（Au、Pt）化合物认领

被引量： 1

作者：

张琚政

学位授予单位：

广西师范大学

摘要：

目前化疗仍然是治疗癌症的主要手段,但是由于癌症是一种复杂多变的疾病,所以靶点单一的化疗药物很难根除所有的癌细胞。金属基药物由于其独特的氧化还原性质,以及多变的配位模式,使其成为广谱的抗癌药物,不仅具有疗效确切等优点,同时还具有多样的抗肿瘤机制。但是,创新性发展金属抗癌药物仍然面临以下几大挑战:1)如何避免金属化合物在血液循环过程中被破坏;2)如何提高金属化合物的体内生物利用度使其更多的聚集到肿瘤组织中;3)如何提高金属化合物的成药性,特别是治疗效果、靶向能力和降低其体内毒副作用。天然内源性蛋白质(如人血清白蛋白,铁蛋白)是人体内固有的蛋白质,具有无毒、无免疫原性、高度生物相容性等特点。由于肿瘤细胞表面高表达的SPARC蛋白和转铁蛋白受体Transferrin receptor 1(Tf R1)可以分别和白蛋白或铁蛋白特异性结合,使这两个蛋白能够成为转运载体靶向肿瘤细胞递送药物,有望解决金属化合物毒性高、生物利用度低、靶向性差等难题。综上所述,本文主要从以下几个方面进行了研究:1)利用脱铁铁蛋白(Apoferritin,AFt)的血脑屏障穿透能力和Au化合物对脑胶质瘤细胞的杀伤能力,构建了脱铁铁蛋白-金化合物的纳米系统,并研究了其通过诱导致死性自噬和凋亡来杀伤胶质瘤细胞的机制;2)构建了人血清白蛋白-金化合物的纳米系统,研究和讨论了其体内外抗癌效果、体内外引起免疫反应及诱导癌细胞凋亡的机制;3)构建了能够抑制肿瘤新生血管生成的人血清白蛋白-铂化合物载药体系,并评估了其体内外抑制肿瘤新生血管及抑瘤效果。具体的研究结果分为以下几个部分:一、设计合成了系列脑胶质瘤敏感的缩氨基硫脲类金化合物,利用核磁共振氢谱、高分辨质谱、单晶衍射对化合物进行了结构表征。通过构效关系研究发现了对脑胶质瘤细胞活性最好的C6,并成功构建了脱铁铁白蛋白-C6纳米粒(AFt-C6 NPs)。Luc-U87MG模型小鼠体内实验表明,AFt-C6 NPs对脑胶质瘤生长的抑制率为69.2%,是单独C6(IRT=22.8%)的3倍。此外,我们证实了C6通过诱导致死性自噬和凋亡来杀伤胶质瘤细胞。更重要的是,我们的研究结果显示成功构建的AFt-C6 NPs能够有效地穿过血脑屏障(BBB),抑制胶质瘤生长,并选择性地在肿瘤组织中聚集。二、为了有效地靶向治疗胃癌,我们提出了以人血清白蛋白(HSA)纳米粒(NPs)的氨基酸残基为基础,通过对肿瘤微环境(TME)中细胞成分的双重靶向作用,开发一种集免疫治疗和化疗于一体的金属药物。我们获得了对胃癌细胞具有显著细胞毒性的Au化合物(C11);我们还成功构建了一个新型的HSA-C11复合物纳米粒(HSA-C11 NPs)递送系统。更重要的是,体内实验结果表明,HSA-C11 NPs在体内的治疗效果明显优于单独的C11,其抑瘤率(75.3%)是C11的1.5倍(51.1%),并且与C11单独使用相比,HSA-C11 NPs能显著提高生物利用度和靶向性。此外,体内外实验结果表明,C11/HSA-C11 NPs通过极化肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和诱导胃癌细胞凋亡,从而实现化疗和免疫治疗的一体化协同作用。三、为了发展新型抗癌铂化合物,克服现有铂类药物的不足,全面协同治疗癌症,我们提出了基于肿瘤微环境而非DNA靶点发展新型抗肿瘤铂化合物,并成功构建了人血清白蛋白(HSA)-Pt复合物给药体系,以提高其成药性。在此,我们根据缩氨基硫脲配体的体外构效关系,设计合成了一种具有显著细胞毒性的Pt化合物(C13)。体内实验结果表明,C13通过抑制肿瘤血管生成和诱导铁死亡来抑制肿瘤生长。更重要的是,我们成功构建了新型的HSA-C13复合物(HSA-C13 complex)给药体系,有效地保护了C13在血液循环中的完整性,延长了C13的滞留时间,提高了其体内靶向性,减少了体内副作用。

摘要译文

关键词：

药物载体; 脱铁铁蛋白; 人血清白蛋白; 金属化合物; 抗肿瘤

学位年度：

2021

学位类型：

博士

学科专业：

无机化学

导师：

杨峰

中图分类号：

TQ460.1[基础理论]

学科分类号：

081702[化学工艺];1007[药学]

D O I：

10.27036/d.cnki.ggxsu.2021.001954