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1. 认领

【学位/博士】 • 游恒耀 • 重庆大学 • 导师：贺耘 • 2019年

摘要：本论文研究工作由两部分组成:（1）抗菌天然产物Rubradirin B的不对称合成探索;（2）铜催化的分子内C-X键偶联反应的研究。（1）Rubradirin是1964年美国Upjohn公司从链霉菌属NRRL3061发酵液中分离的得到的结构新颖的安莎菌素类天然产物,随后又陆续分离出Rubradirin B、Rubradirin C和Rubradirin aglycon。其中Rubradirin能够通过选择性抑制细菌蛋白质合成过程中肽链的起始过程,阻断核糖体合成蛋白质,从而起到杀菌的作用,具有显著的抗菌（MIC=0.125μg/mL）和抗HIV活性。由于细菌耐药性不断增强,研发新的抗生素迫在眉睫,对天然产物开展全合成研究,探索其构效关系及作用机制,有助于发现抗菌活性更好、毒性更低的化合物。天然产物Rubradirins具有新颖独特母核结构,主要体现在结构中包含官能团密集的刚性13元大环（D环）和萘醌与碳链通过氧桥连接的萘醌并吗啡啉环（ABC环）体系,四个化合物具有高度相似的母核结构,仅在C7-C8位双键的构型上有细微差别。Rubradirns的全合成具有很大的挑战性,到目前为止,尚无成功全合成报道。这类化合物的独特结构与显著的抗菌活性促使我们对其进行全合成探索。本论文通过两种策略尝试构建Rubradirin B的核心骨架:1)分子内N烷基化策略形成15元环,再构建氧桥策略;2)路易斯酸催化的分子内双键迁移、环氧开环策略构建C环,再通过Nozaki-Hiyama-Kishi反应构建D环策略。通过不断探索,我们发现在没有氧桥存在时,15元大环结构不稳定;由于空间位阻过大,后期对骨架C17位的精确活化难以实现,导致该策略未获成功。随后,我们探索发展了通过环氧开环的方式引入C17位羟基,随后构建C环,再构建C9-C10键形成D环的策略。通过调控萘胺的电子云密度,实现了选择性氧化孤立双键,解决了核心骨架合成中的关键问题,合成了包含所有官能团的中间体2-165。下一步,我们计划完成后期修饰后,通过对比数据或者培养单晶的方法确定结构。在此基础上,希望经过几步后续转化,完成目标分子的全合成工作,并合成一系列类似物,开展构效关系研究,以期得到结构简化、活性更好的抗菌试剂。（2）铜催化的偶联反应是有机合成中有效构建碳杂键的手段,在天然产物全合成中有广泛的应用。天然产物Rubradirins与Hygrocin B包含类似的萘醌并杂环结构,文献中对此类结构的合成报道很少。在天然产物Rubradirin的全合成探索中,我们发展了使用铜催化的分子内C-O偶联反应构建ABC环的策略;在同样的条件下,该方法也适用于制备包含天然产物Hygrocin B的萘醌并七元杂环的体系,形成C-C键。本论文介绍了化合物3-18、3-20、3-22在CuI和配体1,10-菲啰啉组成的催化体系中,发生分子内偶联反应,以良好的收率制备萘醌并吗啡啉和萘醌并七元杂环产物的方法。该方法具有良好的底物适应性,并且对原料的对映选择性没有影响。应用该方法,我们合成了一系列含有Rubradirins的ABC并环体系新化合物并进行了生物活性测试,部分化合物具有优良的抗癌活性(IC50=1.8μM,A549细胞)。

摘要译文

关键词: 天然产物 ；Rubradirin ；全合成 ；铜催化剂；C-X键偶联

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2. 认领

【会议论文】 • 彭羽

作者单位： [1] 兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室

会议名称：

会议时间： 2019-11-30

摘要：镍催化下的卤代烃之间的还原偶联反应发展迅速,已经成为形成碳碳键和碳杂键的有效工具之一。我们课题组的研究重点集中在分子内反应和立体控制的串联环化,成功实现了全氢呋喃并呋喃和螺环缩酮骨架的构筑。这些建立的方法学,已在相关活性天然产物和药物分子的全合成之中得到应用。本次报告着重讨论图一所示的鬼臼毒素(Podophyllotoxin)和低聚吡咯并吲哚啉生物碱的合成进展。

摘要译文

关键词: 偶联反应 ；镍催化；天然产物全合成

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3. 认领

【会议论文】 • 黄开盟柳凌艳常卫星李靖

作者单位： [1] 南开大学

会议名称：

会议时间： 2013-10-17

摘要：间三联苯是由三个苯环连接而成的一类有机化合物,是有机合成中的重要中间体.间三苯基苯类化合物在自然界中种类较少,目前存在的几种都是在植物体中发现的[1],具有低毒性和高生物活性的此类化合物越来越受到人们的关注[2].另外,间三苯基苯及其衍生物在有机配体的合成[3a]、有机光电材料[3b]、功能大分子的构筑等方面[3c]都有很大的潜在功能.至今较常见的合成间三苯基苯及其衍生物的方法主要是通过过渡金属催化芳基偶联反应来得到[4,5].目前从烯炔类底物出发,经过渡金属催化环化反应来合成间三联苯也有报道[6,7].烯炔化合物作为有机合成中重要的反应砌块,研究其新的化学转换并应用于天然产物的全合成中已经成为有机化学中的重要研究之一.当前对于以1,6-烯炔为底物的环化反应报道较多,相比较之下,对于1,5-烯炔的相关环化反应报道较少.而且由于金属催化剂和底物的差异,机理不尽相同,产物各异,由此可生成各种各样的具有特殊骨架的新颖化合物.底物结构的微调,可能发生意料之外的不一样的反应.因此,我们这里利用易得的肉桂醛作为原料,经过Sn/Sn Cl2·2H2O促进的Barbier类型炔丙基化反应简单得到高炔丙基醇类化合物,再利用Sonogashira偶联可以高收率地得到4-羟基-1,5-烯炔化合物,乙酰基保护后的4-羟基-1,5-烯炔化合物,在碘化铂的参与下发生环异构化,重排得到间三联苯及其衍生物.对于其机理研究正在进行中.

摘要译文

关键词: 1,5-烯炔；碘化铂；环化反应；间三联苯

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4. 认领

【会议论文】 • 关静吴国杰王士学韩福社

作者单位： [1] 中国科学院长春应用化学研究所

会议名称：

会议时间： 2013-10-17

摘要：由于硼酸/酯具有易制备、稳定、低毒、官能团耐受性好及所形成的副产物易分离等优点,因此以硼酸/酯为反应物的C–X键形成反应及应用研究一直是有机合成领域的热点之一[1].近年来,我们以具有重要生物活性的药物或天然产物的高效合成为目标导向,以过渡金属镍、铜等为催化剂,在硼酸/酯的偶联反应新方法及其在复杂活性分子合成中的应用方面开展了一些研究工作[1a,2].最近,我们发展了一类芳基膦酰胺环钯新型催化剂(1)[3],可催化硼酸与膦酰胺经串联的C–H活化/C–C键/C–N键形成反应,高效合成含N、P-双杂原子的稠环化合物2,含此类稠环骨架的化合物具有潜在的抗炎症和风湿病活性.我们进一步的研究还证明,催化剂1在催化烯烃卤代物与硼酸的Suzuki-Miyaura偶联反应中体现出很高的催化活性和稳定性,反应可在室温条件和空气氛围下快速完成,该方法有望做为关键反应用于一类二萜类天然产物(如3)的全合成[4].本次报告将对以上研究的进展进行介绍.

摘要译文

关键词: 硼酸(酯) ；偶联反应 ；药物合成；天然物合成

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5

5. 认领

【会议论文】 • 刘帮钰董英王芒

作者单位： [1] 东北师范大学

会议名称：

会议时间： 2013-10-17

摘要：基于C-S键活化的C-C键形成反应是构筑有机分子碳骨架的重要方法之一[1].随着化学的飞速发展,C-S键的构筑,活化和断裂,在石油工业和化学合成中起到越来越重要的作用.我们课题组一直从事二硫缩烯酮化学的研究,其分子中所具有的多官能团决定了它能发生多种类型的反应,因此,被广泛地用于结构多样的碳环和杂环化合物的构筑[2].目前,我们已利用二硫缩烯酮成功制备了多种重要的有机化合物,例如:苯并呋喃[3]、四取代烯[4]、环戊烯酮等.二硫缩烯酮是一类非常重要的有机硫合成中间体,探索基于二硫缩烯酮的C-S键活化构筑C-C键的方法有望建立新颖的构建方式.环戊烯酮广泛存在于天然产物和生物活性分子中,同时也是重要的有机中间体.近期,我们课题组在探索Pd催化下,二硫缩烯酮的C-S键活化C-C键形成反应方面有了最新研究进展(Scheme)[5].在Pd和硅烷的共同作用下,通过二硫缩烯酮的C-S键活化,分子内的C-Pd化,氢阻断串联反应,高区域选择性和立体选择性地合成了多取代的环戊烯酮类化合物.值得注意的是,所得产物为烷硫基取代的环戊烯酮,进一步的工作将围绕该类物质的转化和应用开展,如利用去硫C-C偶联反应、胺取代反应等合成各类多取代环戊烯酮,以发展结构多样的环戊烯酮的合成方法.

摘要译文

关键词: C-S 键活化；C-C 偶联；Heck 环合反应

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6

6. 认领

【会议论文】 • 付美琴曾伟

作者单位： [1] 华南理工大学

会议名称：

会议时间： 2013-10-17

摘要：过渡金属催化的串联反应是当代有机化学的研究热点之一,该类反应可高原子经济效益地制备结构复杂的目标化合物分子[1].苯并大环化合物属于天然产物和药物分子中的重要结构单元,尤其以七元类化合物居多.目前这类化合物的合成方法大都通过烯或者炔烃的相关偶联反应来实现.最近我们在探索酮亚胺的相关反应中发现过渡金属钯可高化学选择性地实现邻位卤素取代的芳基酮类衍生物的自身偶联环化反应(Scheme 1)[2],该反应为快速构建多取代的苯并七员环类化合物提供了一简洁的途径,进一步的机理研究表明此串联反应涉及Homocoupling/Aldol/Dehydration历程.

摘要译文

关键词: homocoupling ；arones ；Pd-catalysis ；cascade ayclization

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7. 认领

【会议论文】 • 兰静波

作者单位： [1] 四川大学

会议名称：

会议时间： 2013-10-17

摘要：含氮杂环结构普遍存在于天然产物、药物以及各种有机功能材料中,是超分子化学领域广泛使用的构筑模块.联(杂)芳基型含氮杂环荧光分子由于其结构简单、制备容易而倍受关注.近年来,随着芳(杂)环C–H键直接功能化反应研究工作的广泛开展,各种联芳基、联杂芳基型化合物被大量合成,其中许多化合物具有优异的荧光特性.最近,我们在芳杂环C–H键直接功能化反应研究方面进行了大量探索.通过中氮茚及其衍生物的C–H键直接芳基化反应,构筑了一系列C-3芳基中氮茚荧光骨架(C3-Indo-Fluor),所获得的荧光分子普遍具有较大的斯托克位移,根据荧光骨架上官能团的不同,其发射波长可以从蓝光变化到红光(405-616 nm);通过唑类化合物的C–H/C–H交叉氧化偶联反应,成功构筑了非对称联唑结构;通过C–H键直接功能化/成环反应,构筑了苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚基唑类非对称联杂芳基结构;通过吡啶类化合物与苯环的C–H/C–H交叉氧化偶联反应,实现了邻菲啰啉3,8-位的直接芳基化反应;通过铑催化的嘧啶导向的吲哚与呋喃、噻吩及唑类化合物的C–H/C–H交叉氧化偶联反应,获得了各种非对称结构的杂芳基-吲哚类联杂芳基骨架;构建了吡啶甲基醚的新型导向策略,实现了酚类化合物的邻位烯基化反应;最近,还通过芳基咪唑(苯并咪唑、吲哚、吡咯)与邻二卤代物的N–H/C–H先后芳基化反应,制备了具有蓝光发射特性的氮杂环并菲啶类稠杂芳环荧光骨架.我们将大环多胺、二吡啶甲基胺、咪唑鎓等含氮杂环功能性基团引入各种苝二酰亚胺、方酸菁等荧光骨架中,构筑了系列荧光探针分子,分别实现了对金属离子如铅离子、铜离子、锌离子以及核苷酸阴离子如GTP的选择性识别及细胞标记.

摘要译文

关键词: 含氮杂环；荧光分子；联杂芳基结构；芳基-杂芳基结构；超分子识别

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8

8. 认领

【会议论文】 • 董毅刘刚

作者单位： [1] 北京协和医学院&中国医学科学院药物研究所[2] 北京协和医学院&中国医学科学院药物研究所[3] 清华北大生命联合中心 +1个机构

会议名称：

会议时间： 2013-10-17

摘要：多年以来,过渡金属催化的C-C键的偶联反应被公认为是构建复杂天然产物或活性分子最重要的手段之一,并且在很多天然产物全合成中扮演了很重要的作用[1].尤其是在构建天然产物的关键结构片段时,往往都会采用过渡金属催化的C-C键的偶联反应.这种连接方式的高效性和直接性,决定了它在有机合成中具有很特殊的地位,并使之逐渐成为近年来有机合成领域研究的一个热点和难点.共轭双烯结构片段普遍存在于众多的天然产物结构当中,它们具有很显著的生物学活性.尤其是Leptomycin家族具有潜在的抗真菌,抗病毒等生物学活性[2],因此越来越多的有机药物化学家逐渐开始了对具有共轭双烯结构片段的天然产物的全合成.考虑到原子经济性和高效性,从炔烃和烯烃出发来构建共轭双烯成为第一选择.2010年,Marsubara首次报道了通过Ni催化的炔烃和烯烃的三聚反应来构建共轭双烯,该反应具有产率普遍偏低和底物多样性不足等特点[3];为了使该反应更高效,适用性更广泛,本课题组重点研究了Pd催化的炔烃和烯烃的三聚反应来构建共轭双烯.2010年,Jiang报道了在Pd的催化下炔烃和烯烃发生三聚反应可生成共轭三烯[4].在这里,我们发展了一个Pd催化的通过炔烃和烯烃的选择性的加成反应来构建共轭双烯.

摘要译文

关键词: Pd ；三聚反应；共轭双烯

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9

9. 认领

【会议论文】 • 张杰邵继东李立奇

作者单位： [1] 兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室

会议名称：

会议时间： 2013-10-17

摘要： Frondosin A-D是1997年从Dysidea frondosa海藻中分离的海洋天然产物,其结构特点是含有双环[5.4.0]-十一烷倍半萜烯骨架(Figure 1),生物活性方面,研究表明Frondosin A对IL-8α,IL-8β和蛋白激酶C(PKC)在低的微摩尔范围都具有良好活性,由于Frondosins特殊的骨架和良好的生物活性,其全合成的研究也引起了合成化学家的广泛关注,近年来随着有机合成化学的发展,化学家们通过烯烃复分解、Pd催化的偶联反应、有机小分子催化等不同的策略实现Frondosins骨架的构筑,本文以片段1,2为起始原料,为(+)-Frondosin A的全合成研究提出了新的合成策略,首先通过McM urry偶联制备化合物3,TBAF脱除硅醚保护并用高碘酸氧化成酸4,成功引入Evans模板之后LDA/Me I引入手性甲基得到中间体6,DIBAL还原成醛7接着FeC l3促进的分子内Prins环化得到关键中间体8(Figure 2),相关工作目前正在进行中.

摘要译文

关键词: Frondosin ；A ；抗HIV ；七元环；分子内Prins环化

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10

10. 认领

【学位/硕士】 • 陈锴丰 • 广州医科大学 • 导师：周志 • 2023年

摘要：背景天然产物中广泛存在具有生物活性的分子,它们中的杂环骨架广泛引起了科学家们的兴趣。碍于传统的合成手段存在的步骤繁琐、原料耗损大等局限,同时为了响应“绿色化学”的理念,科学家们开始探索开发简洁、高效的新型反应模式。而能绿色高效、最大限度提高原子经济性的碳氢官能化导向合成策略,无疑成了科研工作者亲睐的合成策略之一。随着有机氟化学的快速发展,越来越多的含氟化合物被合成出来,氟原子在化合物结构中的独特性质也逐渐吸引了化学家的注意,同时也为增强杂环药物骨架分子的生物活性创造更大的机会。化学家们运用碳氢活化策略,在导向基团的参与下和各种含氟砌块发生偶联反应获得相应的氟化产物,或借助氟消除得到非氟化的药物骨架分子,从而发现新型反应模式。目前,基于含氟砌块法相比于直接氟化法有明显的优势,含氟砌块的合成得到发展,这也为含氟砌块参与的新型反应模式开发及在药物分子骨架合成方面提供更大的发展前景。目的立足于当前含氟砌块参与的碳氢键活化反应的研究热点以及课题组前期的工作,本研究利用简单易得的导向基底物,与偕二氟烯烃等含氟砌块发生偶联,以期为合成杂环药物骨架分子提供更加简洁高效的合成方法,同时进一步阐明偕二氟烯烃类底物的反应特性。另外,通过设计新型的含氟砌块,利用C-F键断裂等过程合成含氟或非含氟的药物分子骨架。同时,由于氟原子的特殊性质,往往会有意想不到的转化方式发生以及特殊的区域选择性。此外,对预期合成的一系列高度官能团化的药物骨架分子进行初步的生物活性如抗肿瘤等方面的探索。方法1.利用含氟砌块参与的碳氢活化策略,以简单易得的导向基团底物和含氟砌块进行偶联反应,设计开发新型的反应模式;2.对反应进行初步尝试以及对反应催化剂、添加剂、温度、溶剂等进行优化,考察底物普适性以及反应的多样性,进一步探究反应的合成潜力,为药物骨架分子的高效构建提供理想可行的合成途径;3.对目标产物进行后期修饰,探究产物的多样性转化,同时对产物的生物活性如抗肿瘤等进行初步评价,为药物化学研究开发新药提供应用潜力;4.在相应文献调研下,利用动力学同位素效应、对照实验以及结合密度泛函理论计算,探索可能的反应路径,阐明调控区域/化学选择性的内在原因。结果(1)从简单易得的N-苯氧基酰胺底物出发,在碳酸铯的介导下,与偕二氟烯烃发生[3,3]-σ重排,一步实现2-氨基苯并呋喃骨架分子的快速构建。该反应涉及包括C-H、O-N以及双重C-F键断裂的过程,底物普适性良好,无过渡金属催化下可以成功地应用于on-DNA的合成中,有助于推动在DNA编码化合物库中的应用。此外,所获得的产物作为潜在抗癌药物的应用进一步证明了这种转化的多功能性。(2)通过设计开发新颖的偕二氟联烯作为多功能偶联试剂,实现高效的、区域控制的Rh(Ⅲ)催化的碳氢键活化、碳碳键偶联、碳氮键环化级联,顺利构建选择性Z构型的单氟烯基异喹啉酮类和吡啶酮类化合物。通过密度泛函理论计算和实验机理研究表明,偕二氟亚甲基部分与OPiv部分之间存在非共价弱相互作用,用于非常规和特定区域选择性控制。结论综上所述,基于含氟砌块参与的碳氢官能化导向合成策略,我们利用含氟砌块如偕二氟烯烃、偕二氟联烯作为多功能偶联试剂进行氟化药物骨架分子的高效构建或利用氟消除得到非氟化的药物骨架分子,从而开发新型反应模式。此外,我们对其中的苯并呋喃衍生物进行相应的生物活性初步评价,证明其具有初步的抗肿瘤细胞毒性;通过动力学同位素效应、对照实验以及密度泛函理论计算,对反应机制进行探索,考究氟化基团在反应进程中发挥的作用,对后续新型反应模式的开发提供新的思路。因此,本论文的研究对杂环药物骨架分子的高效构建及新型含氟砌块的开发创造更多的可能。

摘要译文

关键词: 含氟砌块；碳氢官能化；药物骨架分子；苯并呋喃；异喹啉酮

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11

11. 认领

【学位/博士】 • 许蒙蒙 • 华东师范大学 • 导师：高栓虎 • 2022年

摘要：光促进的激发态有机化学反应是合成化学的重要反应类型,通过单步光化学转化可以构筑复杂的化学结构,在复杂天然产物的合成中具有巨大应用潜力。本文主要开展紫外光促进的不对称光致烯醇化Diels-Alder反应（PEDA反应）研究,及其在天然产物全合成中的应用。论文第一部分:分子间不对称PEDA反应研究及其在aglacin类天然产物全合成中的应用。Aglacin类天然产物属于芳基木脂素。我们以富电子的芳香醛化合物与不饱和内酯化合物分子间的不对称PEDA反应为关键反应,高对映选择性构建这类天然产物的三环核心骨架。基于此,利用溴代水解引入苄位的氧化态;Pd（0）催化的偶联反应等;通过13～14步化学转化,实现了aglacin A、B、E的首次不对称全合成,并修正了其绝对构型。采用相同的策略,完成了7,8-dihydroisojusticidine B和（+）-linoxepin的合成,制备了27个C-8’含有季碳的天然产物类似物,并进行了初步的生物活性研究。论文第二部分:分子内PEDA反应的非对映选择性与对映选择性控制研究及松香烷类二萜的全合成研究针对分子内PEDA反应,研究了Ti（Oi-Pr）4作为Lewis酸在此反应中的作用模式,解决大位阻底物的反应活性及立体选择性问题。经过对手性TADDOL类型配体的筛选,及底物结构与反应活性间关系的深入研究,有效控制分子内不对称PEDA反应的对映选择性。以分子内不对称PEDA反应为关键反应,快速构建苄位含有季碳的三环二萜基本骨架。基于此,开展了针对松香烷类二萜的合成研究,实现coleon类二萜基本骨架的构建。

摘要译文

关键词: 不对称PEDA反应；木脂素；全合成 ；Aglacin ；分子内PEDA反应；非对映选择性；对映选择性；松香烷二萜

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被引量 1

12

12. 认领

【学位/博士】 • 徐玉良 • 山东大学 • 导师：刘兆鹏 ; 娄红祥 • 2022年

摘要： 天然产物为人类对抗疾病发挥了重要的作用,是现代药物开发的重要资源之一。天然产物作为先导化合物重要来源,提供了其他手段无法获得的分子多样性和结构新颖性。值得一提的是,天然产物不仅为药物设计提供灵感,而且具有重要生物学意义的新结构的发现可能会伴随着新生物机制的发现并引领新的研究领域。但是天然产物活性不理想、机制不明确、以及化学可及性差等问题阻碍了天然产物药物的开发。因此,许多天然产物通常需要进行结构优化,以满足临床需求。本论文主要围绕联苄类天然产物、埃博霉素B以及四氢异喹啉生物碱三种天然产物所存在的问题有针对性地展开研究工作。联苄化合物主要分布于苔类植物中,是苔类植物的典型成分,具有广泛的药理学活性和生物学功能。我们课题组从陕西佛坪自然保护区的芽胞扁萼苔中分离出化合物CY-37,前期活性研究表明CY-37对多种瘤株均有抑制活性。第二章中,针对天然产物CY-37展开了相应的结构修饰,并初步探究了化合物的构效关系,在此基础上对化合物的靶点进行了确定。我们首先合成了天然产物CY-37,并保留了其关键的间二羟基苯甲酸酯结构,对末端苯环进行相应的替换与改造,并对链的类型及长度也进行了考察,其中多数衍生物保留了较好的抗肿瘤活性。化合物Ⅱ-36m的活性优于CY-37,并能引起明显的细胞空泡化现象。随后,为了考察该类化合物的靶点蛋白,我们选取Ⅱ-36m进行了 biotin探针、protac分子的设计与合成。采用ABPP化学蛋白质组学策略进行了靶点的鉴定,质谱分析结果表明Vimentin为该类化合物靶点蛋白。Vimentin可以调控细胞的增殖、凋亡和分化,在肿瘤细胞的侵袭和转移中发挥着关键的作用。细胞划痕实验表明化合物Ⅱ-36m对肿瘤迁移有着较为显著的抑制作用。本研究丰富了异戊烯基单联苄化合物的化学多样性,探究了初步的构效关系并找到了该类化合物可能的靶点,为该类化合物进一步的药物化学及生物学研究奠定了物质及理论基础。第三章中,我们围绕影响埃博霉素B临床研究的毒性问题进行了前药的设计合成与活性评价。解决天然产物的选择性问题,提高其安全性也是天然产物药物研发的重要方向之一。前药策略是解决选择性问题的常用方法之一,自组装纳米前药因其载药量高、稳定性好、毒副作用低的优势被广泛应用。我们采用GSH响应的纳米前药策略对埃博霉素B进行了修饰,合成了 4个Epo B-SS-Rha的缀合物。通过糖的靶向性、纳米EPR效应和GSH选择性响应三种作用协同实现埃博霉素B的靶向性和选择性,提高药物的安全性。释药实验表明Ⅲ-34与Ⅲ-35在DTT还原条件下可以快速释放Epo B,符合靶部位触发释药的性质。缀合物Ⅲ-34和Ⅲ-35均可以在水中自组装为200 nm粒径的纳米粒,粒径的均一度较好。体外评价表明,缀合物Ⅲ-34和Ⅲ-35表现出了与埃博霉素B等量级的抗增殖活性,而且在正常细胞中也表现出一定的选择性。NEM掩蔽实验和鼠李糖竞争实验也表明了该化合物可以在肿瘤细胞中选择性释放药物,并通过鼠李糖凝集素实现肿瘤细胞的靶向性。这种基于GSH响应天然产物纳米前药的制备为天然产物选择性和安全性的提高提供了新思路。新合成方法的发现对化合物库的建设、构效关系(SAR)研究以及合成工艺开发均有重要的意义。THIQ是天然产物中的常见骨架,在药物化学领域也有着广泛的应用,并且有着多种多样的生物活性。因此,探索THIQ的修饰方法有着重要的理论价值与应用价值。在第四章中,我们开发了一种可见光介导的N-芳基THIQ N的α位C-H烷基化反应。该反应以[Ir(dtbbpy)(ppy)2]PF6为催化剂,DMA为溶剂,水为添加剂,在450 nm可见光的激发下,N-芳基THIQ与烷基Katritzky盐发生脱氨偶联反应。反应有着较好的官能团耐受性和底物适应性,在常温下即可在较短时间内完成反应。值得一提的是多数底物在无催化剂的条件下可以通过形成EDA复合物,在可见光激发下发生电子转移并引发相应自由基的生成及随后的自由基-自由基偶联反应。而且该反应也适用于二级芳胺的C-H官能团化,可应用于非天然多肽的修饰反应。最后,我们基于机理验证实验提出了该反应可能的机理。以上结果表明,该反应在药物分子、天然产物和多肽的后期修饰中均有着较大的应用潜力。综上所述,我们围绕三类天然产物展开了研究,设计合成了一系列具有抗肿瘤活性的异戊烯联苄类化合物并进行了初步靶点研究;采用纳米前药体系提高了埃博霉素B的选择性;针对四氢异喹啉骨架开发了可见光介导的烷基化修饰反应。我们的研究为天然产物药物的开发提供了重要理论依据和物质基础。

摘要译文

关键词: 天然产物 ；结构修饰；联苄；埃博霉素；四氢异喹啉；抗肿瘤活性

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13

13. 认领

【学位/硕士】 • 颜楚璇 • 西南交通大学 • 导师：彭羽 • 2022年

摘要：木脂素天然产物由于良好的生理、药理活性以及独特的化学结构引起了有机合成化学家们的研究兴趣。本文以二苄基丁烷类木脂素天然产物的全合成为研究目标，首先介绍了这类木脂素的分离情况、结构特点和生物活性，以及国内外小组对若干二苄基丁烷木脂素的合成研究现状。然后重点分析了二苄基丁烷骨架的合成策略，并将其分类为分子间偶联和连续Stobbe缩合为关键反应的两种途径进行综述。　　接着，结合目标分子的结构特点，提出了我们的合成策略：以Michael加成和羰基α位烷基化为关键反应构建二苄基丁烷骨架及邻二立体中心，从而实现木脂素天然产物schibitubinC和schibitubinD的消旋体合成。此外，拟通过不对称Michael加成构建C8′手性立体中心，探索schibitubinC和schibitubinD的不对称合成。　　最后，通过逆合成分析确定起始原料，首先开展schibitubinC和schibitubinD的消旋体合成。具体以铜催化的Michael加成及随后的羰基α位烷基化反应，完成了木脂素天然产物schibitubinC和schibitubinD的消旋体合成。进而由schibitubinC出发，将其进行后续转化可完成木脂素schibitubinG的合成。此外，还进行了不对称Michael加成反应研究，期望完成schibitubinC和schibitubinD的手性合成。

摘要译文

关键词: 全合成 ；木脂素；Michael加成反应；二苄基丁烷木脂素

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14. 认领

【学位/博士】 • 王华 • 中国科学技术大学 • 导师：康彦彪 • 2021年

摘要：在有机合成中,氧化和氧化-还原反应是应用非常广泛的化学反应。通过氧化反应可以将众多诸如烃类的基础工业原料转化为各种含氧化合物,比如酚、醇、醛、酮、羧酸等。在相反的还原过程中,可以将这些氧化产物,尤其是羰基化合物,还原为醇类化合物。这些含氧化合物是天然产物、农药化学品以及生物医药中间体的重要结构单元。以甲苯为代表的芳烷烃是重要的化工原料,通过苄位氧化可以使之转化为芳基醛、酮、酸等。尽管目前发展的苄位亚甲基氧化成酮或醇的方法已经非常成熟,但是以下基本问题依然有待深入探索:1.氧化的绿色化,特别是利用分子氧作为氧化剂。2.氧化产物的高效利用新方法。基于我们课题组对芳烷烃氧化的研究兴趣,本论文开展了以下四部分的研究内容:1.发展了可以克服缺电子抑制效应和配位抑制效应的杂环苄位氧化新策略。利用催化量的N-羟基邻苯二甲酰亚胺和亚硝酸叔丁酯的协同作用,氧气为绿色氧化剂,我们发展了非金属催化的芳杂环苄位好氧氧化成酮的方法,在温和的条件下合成一系列的N-杂环基团的酮。该反应提供了克服杂苄基自由基氧化中的缺电子抑制作用和产物抑制作用的有力方法。2.发展了经由卤化的苄位氧化成醇的方法。在可见光条件下,利用常见、易得的可回收试剂(4-三氟甲基)二氯碘苯实现二芳基甲烷类活性化合物间接可控的氧化成醇的反应,避免了高活性苄位亚甲基氧化成酮的副反应。3.发展了苄位氧化产物还原偶联转化成二醇的新催化体系。利用我们课题组发现的有机催化剂CBZ6,高效地把醛,酮和亚胺等经由光促进的频哪醇偶联反应转化为相应的产物。该方法为苄位氧化产物的深度转化提供了一条便捷的途径,也为苄位的氧化和还原接力转化提供了有效的途径。另外,在对烷基芳烃的氧化产物的系统研究中,我们还利用醛及其衍生物作为催化剂,实现了光促进的自由基聚合。

摘要译文

关键词: 烷基芳烃；烷基杂芳烃；缺电子抑制效应；苄位氧化；羰基；还原偶联

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被引量 1

15

15. 认领

【学位/博士】 • 李文斐 • 四川大学 • 导师：秦勇 • 2021年

摘要：单萜吲哚生物碱由于具有广泛的生物活性,一直是天然药物化学研究的重要领域。该类生物碱结构复杂,根据其单萜部分的结构差异,主要分为柯南因,白坚木和依波加明三大类。其中,柯南因类akuammiline家族的代表性天然产物rhazinoline和strictamine,以及柯南因类ajmaline家族的代表性分子ajmaline因具有复杂的笼状多环骨架和多个手性中心,在合成上富有挑战性。本文对上述三个天然产物开展了不对称全合成研究,主要内容分为两部分:1)Akuammiline家族生物碱rhazinoline和strictamine的不对称全合成;2)Ajmaline家族生物碱ajmaline的ABCF四环骨架的构建。两部分工作均以本课题组发展的光催化自由基串联反应为关键反应。第一部分:Rhazinoline和strictamine的不对称全合成。以手性醛酯329为原料,经Type II型光催化自由基串联反应合成β-四氢咔波啉骨架。再经Tsuji-Trost反应构建C7–C16键,得到ABCD四环化合物325。通过还原反应打开C环后,再经还原Heck反应构建E环,所得产物350a的C-16位为单一的α构型,最后经N-烷基化反应关闭C环,完成了rhazinoline的首次不对称全合成,最长线性步骤24步。将中间体353的C-16位修饰为环外双键,再经硼氢化-氧化反应,立体专一性的得到C-16位为β构型的产物374,简单转化后完成了strictamine的第一代不对称全合成,最长线性步骤28步。为优化strictamine的合成路线,从ABD三环中间体338出发,以Ni介导的还原型Heck反应为关键步骤,关闭E环的同时将C-16位转化成末端双键,再经多步转化得到第一代路线中间体374,完成了strictamine的第二代不对称全合成,最长线性步骤21步。第二部分:ajmaline的ABCF四环骨架的构建。从Type II型光催化自由基串联反应的产物328出发,重点探索了构建F环的方法。首先经Wittig反应得到化合物441,继而尝试了Tsuji-Trost反应、C-17位醛基与Δ2,7双键或Δ6,7双键的自由基偶联反应,均未成功。最终,以化合物466为底物,经[3+2]环加成反应成功连接C-7和C-17位,构建了ajmaline的ABCF四环体系,为后续的工作奠定了基础。

摘要译文

关键词: akuammiline生物碱；ajmaline生物碱；全合成 ；还原Heck反应；硼氢化-氧化反应；[3+2]环加成反应

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16

16. 认领

【学位/硕士】 • 蒋禺 • 兰州大学 • 导师：韩丙 • 2021年

摘要： 碳杂键(如C-N、C-O、C-Si、C-P等)作为有机分子中最常见的化学键,其构建是合成药物分子、天然产物、功能材料等的重要步骤,也是进一步官能团转化的关键。一直以来,化学家对碳-杂键的构建也是高度的专注,这就导致很多构建碳-杂键的方法涌现,主要集中在过渡金属催化条件下,以芳基或烷基卤代物和杂原子亲核试剂为底物的交叉偶联反应。同时这些方法被应用于许多大宗化学品的合成中,比如胺、酯、醛、酮、磷酸酯和杂环化合物等的合成。然而通常构建碳-杂键的方法存在条件不够温和、底物来源受限、过渡金属残留等多种问题,在医药工业等诸多领域的应用存在一定限制。因此在温和条件下绿色高效的构建碳-杂键,继而合成更多功能性的含杂原子化合物的方法仍然值得我们深入研究和探索。本论文分别利用可见光促进的烯烃氧胺化和自由基介导下的三元环开环磷化,实现了C-N键,C-O键,C-P键的高效构建,主要内容如下:第一章:文献综述,首先简要介绍了β-氨基醇类化合物的重要性及其在医药、有机合成中的应用;随后对烯烃胺氧化和氧胺化合成邻氨基醇类化合物的反应做了简要总结。第二章:以来源广泛的简单烯烃为原料,以常见易得碳酸肟酯为双官能团化试剂,利用铱光敏剂催化下光介导的能量转移反应,使碳酸肟酯的N-O键发生均裂产生碳酸氧自由基和亚胺自由基,通过碳酸氧自由基对烯烃的加成以及随后生成的碳自由基被亚胺自由基捕截,实现了烯烃分子间区域选择性的氧胺化反应,合成了一系列β-氨基醇衍生物,高效构建了C-N键和C-O键。第三章:以三元环醇为底物,三烷基亚磷酸酯为磷源,利用氮氧自由基TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)为温和氧化剂实现了环丙醇的自由基开环生成α,β-不饱和酮中间体,随后以亚磷酸三乙酯发生迈克尔加成反应,合成了一系列β-羰基膦酰化合物,实现了C-C键的选择性断裂和C-P键的选择性构建。

摘要译文

关键词: 碳杂键构建；可见光促进；含杂原子化合物；自由基反应

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17. 认领

【学位/博士】 • 刘婷 • 暨南大学 • 导师：周光雄 ; 蔡倩 • 2021年

摘要：菌类资源中蕴藏着丰富的活性天然产物,而螺环吲哚类化合物又是许多活性天然产物的核心结构。本研究以两株放线菌和白灵芝为原料进行了系统的化学成分研究。同时,通过铜催化的偶联反应探索了螺环吲哚类化合物的合成方法,为后期对螺环吲哚类化合物的合成以及生物活性研究奠定了基础。放线菌（actinomycetes）隶属放线菌门放线菌目,能够产生具有抗肿瘤、抗菌等生物活性的代谢产物。本研究从红树林底泥放线菌H4-5发酵菌丝体95%乙醇提取物中共分离鉴定20个化合物,分别为环-双-Nδ-乙酰基-L-鸟氨酸（H-1）、环-（L-脯氨酸-L-天冬酰胺）(H-2)、环-（L-脯氨酸-L-缬氨酸）(H-3)、环-（L-脯氨酸-L-异亮氨酸）(H-4)、环-（L-脯氨酸-L-亮氨酸）(H-5)、环-（L-脯氨酸-L-苯丙氨酸）(H-6)、环-（L-异亮氨酸-L-脯氨酸-L-亮氨酸-L-脯氨酸）(H-7)、尿嘧啶（H-8）、尿苷（H-9）、2'-脱氧尿苷（H-10）、2'-脱氧胸腺嘧啶核苷（H-11）、β-腺苷（H-12）、2'-脱氧腺苷（H-13）、豆甾-7,22-二烯-3β,5α,6α-三醇（H-14）、麦角甾醇（H-15）、N-（2-苯乙基）乙酰胺（H-16）、8-（3-辛基环氧乙烷）辛酸甲酯（H-17）、2-氧-四氢呋喃-5-甲酸乙酯（H-18）、环-（L-亮氨酸-L-缬氨酸）(H-19)、环-（L-脯氨酸-8-羟基-L-异亮氨酸）(H-20)。其中化合物H-7首次从海洋来源链霉菌属中分离得到。另外,从红树林底泥放线菌H41-55菌丝体乙醇提取物的乙酸乙酯萃取部位的放线菌素馏分中分离得到4个化合物,分别是放线菌素D（H-21）、放线菌素V（H-22）、放线菌素XβO（H-23）、放线菌素半体H（H-24）。其中化合物H-24为新化合物,它的分离为放线菌素生物合成途径提供了有力的依据。并且初步的活性测试发现化合物H-2和H-4显示出潜在的抗炎活性。白灵芝（Ganoderma leucocontextum）,属灵芝科真菌,是我国西南地区灵芝属的重要种类之一,可以增强健康并缓解多种疾病。本研究从白灵芝乙醇提取物中共分离鉴定出17个化合物,分别为木犀草素（B-1）、6-羟基木犀草素（B-2）、黄芩素（B-3）、黄芩素-6-O-β-D-葡萄糖苷（B-4）、木犀草素-7-O-α-L-鼠李糖（1→6）-β-D-葡萄糖苷（B-5）、芹菜素-7-O-α-L-鼠李糖（1→6）-β-D-葡萄糖苷（B-6）、姜糖脂A（B-7）、α-亚麻酸（B-8）、无花果酸（B-9）、地芰普内酯（B-10）、2α,3β,23-三羟基齐墩果烷-11,13（18）-二烯-28-酸（B-11）、2α,3β,23-三羟基齐墩果烷-12-烯-28-酸（B-12）、4-羟基-2,3-二甲基-2-壬烯-4-内酯（B-13）、6-羟基-3-酮-α-紫罗兰醇-9-O-β-D-葡萄糖苷（B-14）、牛蒡子苷元（B-15）、环-（亮-缬）二肽（B-16）、4,8,8-三甲基-3,4,6-三羟基-2-烯-环辛酮（B-17）。初步的生物活性测试表明化合物B-1、B-9、B-13具有潜在的抗炎活性。螺环吲哚类结构存在于许多天然产物和合成药物化合物中,并且通常是它们的核心部分。有文献报道螺环吲哚类化合物具有抗菌、抗炎、抗病毒等多种生物活性,其中螺环双氧化吲哚又因其独特的化学结构而受到广泛关注。本章在前人对螺环双氧化吲哚的合成和不对称偶联反应研究的基础上,以N1,N3-双（2-碘苯基）-N1,N3-二甲基丙二酰胺为模型底物进行反应条件的筛选和底物拓展,开发了一种铜催化的分子内不对称双C-芳基化反应,该方法能以大于85%的收率和大于81%的对映选择性制备手性螺环双氧化吲哚,并且显示出广泛的底物适用范围和良好的官能团耐受性。

摘要译文

关键词: 链霉菌属；放线菌；灵芝科；白灵芝；化学成分；生物活性；铜催化；手性螺环双氧化吲哚

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18. 认领

【学位/博士】 • 贾学功 • 兰州大学 • 导师：舒兴中 • 2019年

摘要：近年来,过渡金属催化的还原偶联反应取得了快速的发展,引起人们的广泛关注,已经成为构筑碳-碳键的有效手段。相比于传统的过渡金属催化的偶联反应,还原偶联反应以亲电试剂为原料,具有反应步骤经济好、底物适用性广和官能团兼容性好等优点。还原偶联反应不仅丰富了偶联策略,同时也实现了一些传统偶联难以实现的反应,与之形成良好的互补。本论文首先简单介绍了还原偶联反应的发展起源,接着阐述了镍催化还原偶联反应的研究现状。然后依次介绍了过渡金属催化烯丙醇的烯丙基化反应和通过烯烃的官能团化反应合成吡咯及其衍生物的研究进展。化学选择性是亲电试剂交叉偶联反应中面临的首要问题,本论发展了镍和路易斯酸共催化策略,解决亲电试剂活性匹配问题,实现了非活性亲电试剂烯丙醇与活性亲电试剂溴代芳烃的烯丙基化反应。该方法具有良好的化学选择性和底物适用性,大部分底物均生成linear构型的芳基烯丙基化产物,并可以精准地在吲哚C2和C4-C7位引入烯丙基。我们还通过反应动力学研究,金属中间体的合成和自由基抑制实验等手段对反应机理进行了深入探索。随后,本论文初步实现了碘代烷烃与肟酯烯烃的不对称胺化烷基化反应,利用一种新型手性吡啶双噁唑啉配体在温和条件下以优秀的对映选择性得到了高光学纯的手性吡咯啉化合物。此类分子骨架结构普遍存在于天然产物和药物分子中。目前,该反应已展现出良好的官能团兼容性,可兼容酯基、羰基和酰胺等活性官能团。此外,该方法还展现出优异的对映选择性,对映选择性高达94%ee。综上,本论文基于镍催化的还原偶联策略分别实现了烯丙醇的烯丙基化反应和非活性烯烃的不对称胺化烷基化反应,拓展了镍催化的还原偶联反应在有机合成中的应用范围,为发展绿色高效的还原偶联反应提供了思路。

摘要译文

关键词: 镍催化；还原偶联；烯丙基化反应；胺化烷基化反应；不对称催化

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19. 认领

【学位/硕士】 • 徐卓玮 • 合肥工业大学 • 导师：冯乙巳 • 2019年

摘要：本文主要介绍在光照条件下通过钴肟金属催化剂实现苯乙烯的氟烷基化反应以及通过溴氟乙酸乙酯实现苯胺的N-甲酰化反应。论文工作分为以下两部分内容:第一部分详细介绍了光催化实现苯乙烯的烯基氟烷基化反应。将氟原子直接引入有机化合物中,在农药和药物中有着重要的应用价值。基于此,实现苯乙烯直接与氟烷基化试剂进行偶联反应具有实践意义。本文提出的反应体系具有反应条件温和、催化剂成本低和底物适应性范围广等优势,同时该方法为新型单氟烷基化天然产物和药物的衍生物提供简便的合成方法。本文以苯乙烯及其相关衍生物作为研究对象,通过活化苯乙烯C-H键实现苯乙烯的烯基氟烷基化反应。首先对于该反应的反应条件进行探索优化,主要研究了碱、溶剂、光源和时间对于反应的影响,根据反应结果确定在氩气保护蓝光照射的条件下,加入10 mol%光催化剂[Co（dmgH）2pySnPh3],3 equiv iPr2Net,二氯甲烷作为反应溶剂反应12h为最优条件。随后在研究该体系的官能团适应性中发现,对于各类苯乙烯都能得到较高收率的产物。同时,对于该反应的机理也进行了深入的研究,利用多种自由基捕获剂对于反应机理进行验证,证明该反应是通过自由基反应途径并对该反应机理进行合理的解释。第二部分阐述了在温和条件下通过溴氟乙酸乙酯实现苯胺类化合物的N-甲酰化反应。在药物分子和天然产物中,甲酰胺类结构广泛存在并起着重要的作用,所以对于N-甲酰化反应的研究有着重要的实践意义。本文开发的新体系为合成结构多样的甲酰胺类化合物提供直接简便的合成途径。本文研究以N-甲基苯胺及其相关衍生物为研究对象,通过热催化实现N-甲酰化反应。对于该反应体系的适宜条件进行了探索,发现该体系可以在无催化剂和添加剂的温和条件下实现苯胺类化合物的直接甲酰化反应。该反应体系实现了在简单条件下合成甲酰胺类化合物,具有实验操作简便、反应快捷、官能团适应性强和产物易分离等优点。我们对于该反应可能的反应机理进行了深入的研究,进行同位素标记实验,根据实验结果提出了两种可能的反应机理并进行了阐述。

摘要译文

关键词: 氟化试剂；氟烷基化反应；N-甲酰化反应；有机方法学研究

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20. 认领

【学位/硕士】 • 蓝建勇 • 华南理工大学 • 导师：曾伟 • 2018年

摘要：过渡金属催化C-H键官能化反应是高效快速构建C-C键或者C-X（碳-杂原子）键的有效途径。芳基酯类化合物是很多天然产物、生物活性分子的核心骨架,该类化合物在有机合成中可进行多样性官能团的转化而备受关注。传统合成芳基酯类化合物的方法主要利用贵重金属催化酚类或者芳基硅烷与羰基化合物的偶联反应来实现,因此发展廉价金属催化芳基酯化合物的合成具有重要的科学意义和实用价值。本论文在全面综述过渡金属催化芳基C-H键官能化反应的基础之上,设计了含有2-吡啶甲酰胺功能基的萘环分子,利用吡啶甲酰胺上吡啶"N"和酰胺"N"对金属的双齿鳌合作用,探索了廉价金属钴催化萘基C-H键与羧酸化合物的脱氢偶联反应性能,为高效构建萘基酯类化合物提供了简捷的合成渠道。系统的反应条件筛选与优化表明:利用廉价金属钴[Co（OAc）2（10 mol%）]为催化剂,以甲苯为溶剂,Ag2CO3（2.0 equiv）为氧化剂,Na2CO3（2.0 equiv）为碱,在120℃下通过萘基C-H键与羧酸化合物的交叉偶联反应可在萘环C-8位高区域选择性地引入酰氧功能基。底物拓展研究显示该反应底物普适性好,各类芳基羧酸包括杂芳酸和脂肪羧酸底物分子均能高效转化为芳基酯类化合物,产率高达92%,其中贫电子羧酸能以较高的化学转化率形成芳基酯,而富电子羧酸反应产率则偏低;相反,萘环上取代基电负性大小则对N-取代萘基Csp2-H键同羧酸的交叉偶联性能影响较低,含有不同电子性能取代基的1-酰胺基萘都能以中等至良好的产率形成复杂的1-酰氧基-8-酰胺基萘衍生物;此外,N-（2-吡啶甲酰基）-取代的亚甲基苯类化合物也能容忍该反应体系,可在苄胺的邻位引入酰氧功能基。所有产物结构皆利用1HNMR、13CNMR、HR-MS、IR和单晶等分析数据予以表征;深入的机理研究证实芳基C-H键与羧酸化合物的脱氢偶联反应涉及活性Co（III）-催化的C-H键活化过程,其中萘环底物的H/D交换结果表明反应过程中C-H键的断裂是不可逆的;同时,同位素动力学实验进一步佐证了C-H键断裂在该反应体系中不属于决速步骤。后续的合成应用表明再次的Csp2-H键胺化反应可将萘基酯衍生为结构多样性的7,8-二胺基取代的1-萘基酯化合物。

摘要译文

关键词: 钴催化；Csp2-H键官能化；羧酸；脱氢偶联；芳基酯

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