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摘要： 为寻找以AMPA受体为作用靶点的新型抗疲劳化合物,以1-(1,3-benzodioxol-5-ylcarbonyl)piperidine(1-BCP)为先导化合物,设计合成了10个新化合物,结构经1H NMR、ESI-MS及元素分析确证。采用小鼠负重游泳实验评价目标化合物抗疲劳活性,采用放射性配体受体结合实验测定化合物与AMPA受体的亲和力。结果表明,化合物5b具有显著的抗疲劳活性,且与AMPA受体的亲和力较强,值得进一步深入研究。
关键词: 苯甲酰胺类化合物 ；合成 ；疲劳 ；AMPA受体
被引量
5
摘要： 为了找寻新的杀菌剂,运用活性片段拼接策略,通过亚胺键将苯甲酰胺类衍生物和吡唑环连接起来,设计并合成了一系列共计32个新型吡唑-5-基-苯甲酰胺类衍生物,其结构经过NMR、HRMS分析确认,并评估了它们的抗真菌活性.生物测定数据显示,大多数化合物表现出良好的抑制活性.4-氯-N-(2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(14)对油菜菌核病菌和烟草赤星病菌表现出较好的体外活性,EC_(50)值分别为11.21和16.70 mg/L;对于苹果腐烂病菌,化合物14(EC_(50)=11.67 mg/L)活性明显高于阳性对照药剂氟唑菌酰胺(EC_(50)=16.49 mg/L).分子对接模拟表明,化合物14通过氢键和p-π作用力与琥珀酸脱氢酶(SDH)的TYR58和ARG43相互作用,这可以解释化合物14与靶蛋白作用的可能机制.以上结果表明,化合物14可能是潜在的SDH抑制剂,并为进一步研究提供有价值的参考.
关键词: 吡唑 ；苯甲酰胺 ；抗真菌活性 ；构效关系
被引量
5
摘要： 3,4,5-三甲氧基苯甲酸与三氟乙酸琥珀酰亚胺酯反应生成活性中间体,再与含氮杂环缩合得到3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺化合物1a^1e。以小鼠负重游泳实验模型评价目标化合物的抗疲劳活性,并测定对大鼠大脑皮质AMPA受体结合的半数抑制浓度IC50值,结果显示1a、1b具有较好的抗疲劳活性且与AMPA受体结合力较强。
关键词: AMPA受体调节剂 ；3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺 ；合成 ；抗疲劳活性
被引量
3
摘要： 自主设计、合成了系列新型邻胺基苯甲酰胺类化合物,并对其进行了杀虫活性、安全性、毒性、工艺、制剂、温室和/或田间防治效果等研究,获得了Ia、Ib和Ic等系列自主知识产权的高杀虫活性化合物。结果表明化合物Ic等对咀嚼口器害虫如粘虫和小菜蛾等的活性较邻胺基苯甲酰胺类杀虫剂氯虫苯甲酰胺水平相当或更胜一筹,对刺吸口器害虫如蚜虫等的活性远优于氯虫苯甲酰胺及溴氰虫酰胺。田间药效试验进一步证实,Ic等对咀嚼口器害虫如水稻二化螟、稻纵卷叶螟、甜菜夜蛾等的防治效果相当于或优于氯虫苯甲酰胺,对刺吸口器害虫如蚜虫等的防治效果优于溴氰虫酰胺。新型邻胺基苯甲酰胺类化合物Ic等可作为候选杀虫剂进一步研究开发。
关键词: 邻胺基苯甲酰胺类化合物 ；杀虫剂 ；创制 ；氯虫苯甲酰胺
被引量
7
摘要： 目的设计合成一系列新型苯甲酰胺类sEH抑制剂,测定其对sEH的体外抑制活性,初步总结该类化合物的构效关系,为后期研究提供参考。方法以课题组前期发现的苯甲酰胺类sEH抑制剂A34为先导化合物,通过生物电子等排等策略,设计并合成新型苯甲酰胺类sEH抑制剂;以A34为阳性对照,采用Cayman荧光法测定目标化合物对sEH的体外抑制活性。结果与结论设计并合成了7个苯甲酰胺类化合物X-1~X-7,其结构均经MS和^(1)H-NMR谱确证。活性测试结果表明,化合物X-4具有较高的sEH抑制活性,IC_(50)值为0.1 nmol·L^(-1),可作为优选化合物进行深入研究。
关键词: sEH抑制剂 ；苯甲酰胺类 ；构效关系 ；设计与合成
摘要： 本文设计合成了系列新型4-取代-3-硝基苯甲酰胺类化合物,并通过1H NMR、13C NMR、MS及元素分析确证了目标化合物的结构。以HCT-116、MDA-MB435及HL-60三种细胞株为活性筛选对象,利用SRB法进行初步体外抗肿瘤活性研究。结果表明,大部分化合物对于所试验的癌细胞的增殖都有一定程度的抑制作用,其中化合物4a对3种癌细胞的抗增殖作用最显著,GI50为1.904~2.111μmol·L-1;化合物4g、4l^4n对MDA-MB435和HL-60的抑制活性较强,其GI50值分别为1.008~3.586μmol·L-1和1.993~3.778μmol·L-1,在此基础上初步探讨了此类化合物的构效关系。
关键词: 4-取代-3-硝基苯甲酰胺 ；合成 ；抗肿瘤活性 ；构效关系
被引量
1
【会议论文】 •
+12位作者
会议名称： 中东部六省一市化学化工学会2021年学术年会暨湖南化工研究院成立七十周年高峰论坛
会议时间： 2021-10-15
摘要： 自主设计、合成了系列新型邻胺基苯甲酰胺类化合物,并对其进行了杀虫活性、安全性、毒性、工艺、制剂、温室和/或田间防治效果等研究,获得了 Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc等系列自主知识产权的高杀虫活性化合物。结果表明化合物Ⅰc等对咀嚼口器害虫如粘虫和小菜蛾等的活性较邻胺基苯甲酰胺类杀虫剂氯虫苯甲酰胺水平相当或更胜一筹,对刺吸口器害虫如蚜虫等的活性远优于氯虫苯甲酰胺及溴氰虫酰胺。田间药效试验进一步证实,Ⅰc等对咀嚼口器害虫如水稻二化螟、稻纵卷叶螟、甜菜夜蛾等的防治效果相当于或优于氯虫苯甲酰胺,对刺吸口器害虫如蚜虫等的防治效果优于溴氰虫酰胺。新型邻胺基苯甲酰胺类化合物Ⅰc等可作为候选杀虫剂进一步研究开发。
关键词: 邻胺基苯甲酰胺类化合物 ；杀虫剂 ；创制 ；氯虫苯甲酰胺
摘要： 以达克罗宁为先导化合物,通过烷基链改造和生物电子等排原理进行结构优化,共设计出12个类似化合物。在实验过程中,以4-羟基苯甲酸为起始原料,经酰氯化、酰胺化、醚键化、N-烷基化等4步合成目标产物,其目标分子结构经~1H NMR、^(13)C NMR、MS和元素分析法进行表征。通过角膜反射实验对各目标分子进行了生物活性研究,结果表明,各目标分子都具有良好的生物活性,其中化合物1l的生物活性最好。
关键词: 先导化合物 ；结构优化 ；表征 ；生物活性
被引量
2
摘要： 目的:设计合成新型的邻苯磺酰氨基苯甲酰胺类化合物,并进行抗癌活性测试。方法:以取代苯胺和取代苯磺酰氯为起始原料,设计并合成了邻甲磺酰氨基苯甲酰胺类化合物,并采用MTT法测试了化合物8a^8d对人白血病细胞株HL-60,人胃癌BGC-823,人乳腺癌MDA和人子宫颈癌HeLa细胞株的体外抗肿瘤活性。结果:合成了4个邻甲磺酰氨基苯甲酰胺类化合物,均为新化合物,其结构经1H NMR和元素分析表征。体外抗肿瘤活性实验研究表明,化合物8a和8b对BGC-823细胞株在浓度为100μg/mL时有一定抑制率,其他化合物没有表现出明显的抑制活性。结论:化合物8a和8b显示了抑癌作用,值得进一步研究。
关键词: 邻苯磺酰氨基苯甲酰胺 ；合成 ；抗肿瘤活性
被引量
1
摘要： 目的寻找新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂,探讨其初步构效关系。方法以恩替司他(MS-275)为先导结构,对其酶表面识别区、链接区及锌离子结合区进行改造,设计并合成了系列4-哌嗪喹唑啉苯甲酰胺类化合物。以取代4-羟基喹唑啉为原料,经氯代、氨解、水解制备苯甲酸类衍生物,然后与邻苯二胺或4-氟邻苯二胺经缩合反应制备目标化合物7a^7h;经体外组蛋白去乙酰化酶1抑制活性试验及对人结肠癌细胞HCT-116的抗增殖活性试验,进行目标化合物的活性评价。结果与结论共合成8个未见文献报道的新化合物,结构经质谱及核磁共振氢谱确认。体外初步活性试验表明,目标化合物均具有HDAC1酶抑制活性及抗肿瘤细胞增殖活性。与MS-275相比,目标化合物对HDAC1酶抑制活性减弱,但化合物体外对人结肠癌细胞HCT-116的抗增殖活性却优于或相当于MS-275,其中化合物7g对HCT-116抑制作用的IC50值为0.245μmol·L-1,具有进一步研究价值。
关键词: 组蛋白去乙酰化酶 ；苯甲酰胺 ；抑制剂 ；抗肿瘤活性
被引量
4
摘要： 近年小麦主要根部病害频发且发病地区不断扩大,对小麦增产造成严重威胁。课题组围绕小麦根部病害防治进行新型杀菌剂的开发,开展了丙硫菌唑应用研究,同时设计合成一系列唑类苯甲酰胺衍生物,得到4-(2-氯-6-（1H-1,2,4-三唑-1-基）苯甲酰胺基)苯甲酸异丙酯、4-(2-氟-6-（1H-咪唑-1-基）苯甲酰胺基)苯甲酸异丙酯（分别简称为NB和NC）等2-唑基苯甲酰胺类化合物,对小麦全蚀病和茎基腐病致病菌均有较好抑制效果。本论文在课题组现有成果的基础上,分别以丙硫菌唑和NB、NC为主要活性组分,开发防治小麦主要根部病害的杀菌剂,为活性化合物的应用奠定基础。 1、小麦根部病害防治药剂的筛选。首先,研究了不同杀菌活性组分对茎基腐病主要致病菌的室内毒力;在此基础上,研究了丙硫菌唑和戊唑醇、三氟吡啶胺分别和NB、NC以及丙硫菌唑、噻霉酮和NB的联合毒力。发现丙硫菌唑:戊唑醇为5:1（质量比）时,对假禾谷镰孢菌的EC50为0.0641μg/mL,增效系数SR50为4.30,对禾谷镰孢菌的EC50为0.0797μg/mL,增效系数SR50为2.03;其他组合增效作用不明显。因此,选择以丙硫菌唑:戊唑醇为5:1（质量比）作为活性组分组合进行悬浮种衣剂（NA）的开发。 由于NB、NC对全蚀病原菌EC50值稳定在<0.1μg/mL,对假禾谷镰孢菌和禾谷镰孢菌的EC50也稳定在1μg/mL左右,因此,以NB、NC两个新型化合物为活性组分分别进行单剂悬浮种衣剂开发。 2、悬浮种衣剂NA助剂配方筛选。通过流点法对润湿分散剂进行初步筛选,并通过种衣剂性质测定筛选确定制剂配方为:丙硫菌唑12.5%、戊唑醇2.5%、SP-27001 3%、SP-SC293%、硅酸镁铝1%、白炭黑1%、黄原胶0.14%、成膜剂666 3%、乙二醇4%、卡松0.2%、消泡剂H133 0.7%、颜料2%,水补足至100%。制剂NA的各项性能指标均符合悬浮种衣剂标准要求。制剂包衣安全性试验结果显示在60 g ai/100 kg种子的包衣药浓度范围内NA对小麦发芽和根系发育无不良影响。对小麦茎基腐病的三次盆栽试验结果均显示制剂NA对小麦茎基腐病防治效果良好,当药剂用量为3.75 g ai/100 kg种子时,NA相对防效超76.95%;用药量相同时,NA防效优于对照药剂奥拜瑞、酷拉斯,达到市售药剂同等水平。 3、悬浮种衣剂NB助剂配方筛选。通过流点法对润湿分散剂进行初步筛选,并通过种衣剂性质测定筛选确定制剂配方为:NB 15%、601 2%、BY125 2%、NNO 2%、硅酸镁铝1%、白炭黑1%、黄原胶0.14%、成膜剂666 3%、乙二醇4%、卡松0.2%、消泡剂H133 0.5%、颜料2%,水补足至100%。制剂NB的各项性能指标均符合悬浮种衣剂标准要求。制剂包衣安全性试验结果显示在60 g ai/100 kg种子的包衣药浓度范围内NB对小麦发芽和根系发育无不良影响。三次盆栽试验结果均显示制剂NB对小麦茎基腐病防治效果良好,当药剂用量为15 g ai/100 kg种子时,NB相对防效超74.21%,对照药剂酷拉斯相对防效为78.87%,防效相近;对小麦全蚀病的盆栽试验结果显示制剂NB对小麦全蚀病具有较好的防治效果,当药剂用量为15 g ai/100 kg种子时,NB相对防效达32.05%,苯醚甲环唑相对防效仅为5.77%,防效优于对照药剂苯醚甲环唑,具有开发成市售药剂的潜力。 4、悬浮种衣剂NC助剂配方筛选。通过流点法对润湿分散剂进行初步筛选,并通过种衣剂性质测定筛选确定制剂配方为:NC 15%、SP-27001 3%、SP-SC29 3%、硅酸镁铝1%、白炭黑1%、黄原胶0.14%、成膜剂666 3%、乙二醇4%、卡松0.2%、消泡剂H133 1%、颜料2%,水补足至100%。制剂NC的各项性能指标均符合悬浮种衣剂标准要求。制剂包衣安全性试验结果显示在60 g ai/100 kg种子的包衣药浓度范围内NC对小麦发芽和根系发育无不良影响。三次盆栽试验结果均显示制剂NC对小麦茎基腐病防治效果良好,当药剂用量为15 g ai/100 kg种子时,NC相对防效可达79.53%,与对照药剂奥拜瑞、酷拉斯防效相近;对小麦全蚀病的盆栽试验结果显示制剂NC对小麦全蚀病具有较好的防治效果,当药剂用量为15 g ai/100 kg种子时,NC相对防效达48.08%,苯醚甲环唑相对防效仅为5.77%,防效显著优于对照药剂苯醚甲环唑。 综上所述,本论文研究开发了防治小麦主要根部病害的悬浮种衣剂NA、NB、NC,对小麦茎基腐病均具有较好防治效果,对小麦生长、发育无不良影响;NB、NC还对小麦全蚀病具有较好防效。本研究对当前小麦主要根部病害的防治具有重要的应用和参考价值。
关键词: 小麦茎基腐病 ；小麦全蚀病 ；联合毒力测定 ；悬浮种衣剂 ；作物安全性试验 ；盆栽试验
摘要： 琥珀酸脱氢酶类抑制剂（SDHIs）是一类十分重要的杀菌剂,其中吡唑和苯甲酰胺结构片段是琥珀酸脱氢酶类抑制剂的重要活性片段。为了找寻新的杀菌剂,在课题组前期研究的基础上,本文运用活性亚结构拼接的策略,通过亚氨基将苯甲酰胺结构和吡唑环连接起来,设计合成了系列新型含1-甲基-5-氨基吡唑的苯甲酰胺类化合物,并对目标化合物的抑菌活性进行了研究,主要研究内容如下:1.设计合成了32个结构新颖的含1-甲基-5-氨基吡唑的苯甲酰胺类化合物,其结构采用核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱等手段进行了表征。2.通过菌丝生长速率法对所合成的化合物进行抑菌活性筛选,供试菌株共8种,包括油菜菌核病菌、苹果腐烂病菌、烟草赤星病菌、玉米弯孢病菌、葡萄灰霉病菌、水稻纹枯病菌、小麦赤霉病菌和辣椒疫霉病菌。结果表明:在50 mg/L的浓度下,大多数化合物对8种病原菌均表现出一定的抑制活性,化合物9、12、13、14、15、20、29、30、32、36对油菜菌核病菌表现出较好的抑制活性,但低于氟唑菌酰胺;化合物13、14、20对苹果腐烂病菌的抑制率都超过80%,且化合物13（82.38%）、14（86.72%）和20（89.95%）的活性优于阳性对照氟唑菌酰胺（86.30%）;对于烟草赤星病菌,仅有化合物9、11、12、13、14的抑制率超过60%。为了进一步探究其活性,我们选取针对每个病原菌活性较好的化合物,进行了EC50值的测定。结果表明:化合物14对油菜菌核病菌和苹果腐烂病菌均表现出优异的抑菌活性,其中对油菜菌核病菌的EC50值为11.21 mg/L,显著低于其他化合物;对苹果腐烂病菌,化合物13和14的EC50值相近,分别为11.17 mg/L和11.67 mg/L,与阳性对照氟唑菌酰胺（16.49 mg/L）效果相当。总体上,化合物14对多种病原菌表现出较高的抑制活性,可以作为先导化合物进行深入研究。3.利用计算机辅助药物分子设计技术研究了化合物14与琥珀酸脱氢酶受体的结合模式。结果表明,化合物14的吡唑环深深嵌入活性口袋,通过与结合位点中氨基酸残基之间形成的不同相互作用来稳定结合模式,其中TYR58号氨基酸残基（酪氨酸）与酰胺键的N原子形成一个氢键作用,并与吡唑环形成一个p-π作用;此外,ARG43号氨基酸残基分别与苯环和吡唑环形成一个p-π作用,这与商用SDHI类杀菌剂氟唑菌酰胺类似,说明化合物14的作用靶点可能为琥珀酸脱氢酶（SDH）。4.通过对溶剂、表面活性剂等农药助剂的筛选研究,成功研制出化合物14的可溶液剂,其各项理化性能指标均符合相关标准。配方为:化合物14,10%;乙醇,30%;二甲基亚砜,15%;乳化剂OP-10,12%;将水补足至100%。5.采用离体组织法测定了化合物14的可溶液剂在50 mg/L下对油菜菌核病的保护及治疗效果。结果表明:化合物14对油菜菌核的保护作用较好（71.4%）,但低于阳性对照药剂氟唑菌酰胺（99.3%）;采用室内盆栽法分别测定了化合物14在100 mg/L、200 mg/L浓度下对油菜菌核病的保护及治疗效果。研究发现,在200 mg/L剂量下,化合物14对油菜菌核病的保护作用较好。本论文合成了一系列新型含1-甲基-5-氨基吡唑的苯甲酰胺类化合物,通过对其抑菌活性发现化合物14是潜在的琥珀酸脱氢酶抑制剂,这对于进一步开发新型SDHI类杀菌剂具有十分重要的意义。
关键词: 吡唑 ；苯甲酰胺类化合物 ；分子对接 ；琥珀酸脱氢酶抑制剂
被引量
2
摘要： 随着现代社会的发展和人口老龄化的加剧,血栓栓塞性疾病的发病率及致死率正在逐年增加,人类正面临着血栓栓塞性疾病带来的重大挑战。通过抑制血小板活化以预防和治疗血栓形成是血栓栓塞性疾病防治的重要手段之一。由于目前临床治疗药物存在疗效不稳定和出血风险等问题,一些药物的作用机制也不够明晰。因此,进行高效、毒副作用小且用药方便的新型抗血小板药物的研制成为当前研究的热点之一。本文以吡考他胺为先导化合物,依据药物设计拼合原理和生物电子等排原理,首先将母体苯环中的4-位甲氧基替换为乙氧基,设计合成了15个4-乙氧基-1,3-苯二甲酰胺类化合物（PN851-PN865,系列I）;继续参照相关文献,保留吡考他胺分子结构中1,3,4-位取代位置和一个酰胺结构,拼合贝曲西班的一个氨酰基结构,设计合成了20个2-甲氧基-5-氨基苯甲酰胺类化合物（PN866-PN885,系列II）。两个系列共计35个目标化合物,其化学结构已由ESI-MS、IR、1H NMR和13C NMR谱确证。分别以ADP、花生四烯酸和胶原为诱导剂,采用Born比浊法,对35个目标化合物进行了家兔体外抗血小板聚集活性测试,有10个化合物表现出较高的体外抗血小板活性。以ADP为诱导剂时,化合物PN862和PN871的活性高于对照药吡考他胺和阿司匹林;PN867的活性高于吡考他胺略低于阿司匹林;PN880和PN884的活性略低于吡考他胺;PN862、PN867、PN871、PN880和PN884的IC50值均低于阳性对照药。以花生四烯酸为诱导剂时,化合物PN881的活性高于对照药吡考他胺和阿司匹林;PN882和PN884的活性高于吡考他胺略低于阿司匹林;PN858和PN883的活性略低于吡考他胺;PN858、PN881、PN882、PN883和PN884的IC50值均低于阳性对照药。以胶原为诱导剂时,仅有PN856的活性高于阿司匹林但略低于吡考他胺。将筛选出活性较好的18个目标化合物分别与L929细胞进行体外细胞毒性测试,有2个化合物在测试浓度下表现出较低的体外细胞毒性。试验结果表明,在低给药浓度(10μmol?L-1)下化合物对细胞的毒性作用小,其中PN852和PN877的细胞存活率高于吡考他胺;PN856的细胞存活率和吡考他胺相当;其余化合物的细胞存活率均高于50%,PN884除外。在高给药浓度(100μmol?L-1)下毒性作用明显增大。各目标化合物的细胞存活率均降低;仅PN852的细胞存活率高于吡考他胺。研究表明,化合物PN856具有高活性和低毒性的特点,具有进一步研究和借鉴价值。本文对4-乙氧基-1,3-苯二甲酰胺类化合物的研究,使该系列结构类似物的构效关系更趋完善;对2-甲氧基-5-氨基苯甲酰胺类化合物的研究,大大拓宽了吡考他胺结构类似物的研究视野;开启了对新抗凝药物贝曲西班结构类似物的合成研究。
关键词: 血栓 ；抗血小板聚集活性 ；吡考他胺 ；贝曲西班 ；4-乙氧基-1,3-苯二甲酰胺 ；2-甲氧基-5-氨基苯甲酰胺
摘要： 有机分子中引入氟原子将使母体分子的理化性质发生显著变化。含氟有机化合物广泛的应用于医药、农药、新型材料等领域。因而探索如何温和高效地将氟原子引入有机分子中一直是有机氟化学研究热点之一。喹唑啉酮类化合物是一类具有氮杂环结构的生物碱,主要存在于天然产物中,具有一定的生物活性,广泛的应用于医药、化学合成等领域。目前喹唑啉酮类化合物主要是通过自由基串联反应合成。然而,将氟原子引入喹唑啉酮类化合物的研究报道较少。可见光作为一种清洁的资源,将其应用于有机合成化学,是一种绿色环保,可持续的方法。因此,我们在光催化条件下,利用自由基串联反应策略,高效地合成了二氟烷基喹唑啉酮类化合物。磺酰胺类化合物广泛的应用于疾病治疗、农药研发等领域。我们发展了一种通过氧化体系引发自由基串联反应的方法,实现了磺酰胺类化合物的三氟甲基化。本论文的主要内容包括以下两部分:第一部分:我们以N-氰基苯甲酰胺类化合物为自由基受体,二氟溴乙酸乙酯为氟源,利用可见光催化体系高效合成二氟烷基喹唑啉酮类化合物。在温和的光催化反应体系中,能够简单高效地构建目标化合物,反应产率可达97%。反应普适性良好,在该条件下各类底物都能以良好到优秀的产率得到目标产物,扩展底物23个。反应在克级规模进行时,仍然以90%的产率得到目标产物。产物可高效地转化为羧酸、酰胺、醇类化合物。第二部分:我们以N-氰基磺酰胺类化合物为自由基受体,三氟甲基亚磺酸钠为三氟甲基源,利用叔丁基过氧化氢的氧化体系,通过自由基串联环化、质子化、亚胺水解等过程,构建了三氟甲基磺酰胺类化合物。反应避免了过渡金属的参与,在温和的反应条件下,能以中等到良好的产率得到目标化合物,反应产率可达80%。反应普适性良好,芳香族、脂肪族的底物都能以较好的产率合成目标化合物,扩展底物24个。克级规模进行反应时,反应产率为74%。同时,产物可高效地转化为丁内酰胺衍生物。
关键词: 自由基串联 ；二氟烷基化 ；喹唑啉酮 ；三氟甲基化 ；磺酰胺
摘要： 荧光传感器由于其与传统的分析检测工具和仪器相比,具有响应快速、特异性强、灵敏度高和操作简易等优点,而被大量的研究人员广泛的研究和报道。如今已在化学分析,环境监测,生物细胞成像各方面得到应用。随着人们的生产生活水平不断的提高,各种金属离子与我们的生产生活息息相关,且由于其存在时间长和容易在生物体内大量富集,可对环境和生态系统造成一定污染。于是,开发能监测生物体内和检测环境中金属离子的荧光传感器越来越多。在众多已报道的传感器中,以二芳基乙烯为依托的荧光传感器由于具有荧光可控的多响应功能和响应时间迅速而备受关注。同别的种类的光致变色材料相比具有更加优异的光致变色性,以及良好热稳定性和优异的耐疲劳性受到科技人员大量研究,有望成为在荧光传感器领域占有一定应用空间的光致变色有机分子。因此,在二芳基乙烯结构上修饰或引入其它结构分子使其能对特定分析对象进行检测是我们的常规手段。一般来说,我们把带有专一性识别的基团和具有多络合位点的结构单元与二芳基乙烯母体分子通过一些特定的连接方式从而构造相应的二芳基乙烯类荧光化学传感器,这是目前来说最简单有效的方法。N-(2-（肼基羰基）苯基)苯甲酰胺类化合物是合成各种药物的重要前体,如抗癌药,消炎抗菌药,各种抑制剂等。而且其具有合成原料便宜易得,合成步骤少,反应产率高等优点,同时其含有较多的N,O原子以提供配位能力而被我们所关注到。因此,本文通过从不同的二芳基乙烯母体入手来与该单元进行连接,设计并合成了3种新型的对不同金属离子响应的荧光传感器,研究了这3种新型荧光传感器的光致变色性质及它们分别对Al3+、Ca2+/Sr2+和Zn2+的响应情况,在不同条件的刺激下的荧光开关性能,以及与相应离子的结合机制,并且均作了相关的拓展应用。本论文的内容主要有:第一章:简要讲解了荧光化学传感器的结构组成及背景,简述了二芳基乙烯的特性和在荧光传感器上的应用,简要概述了相应金属离子荧光传感器的研究进展,简单介绍了N-(2-（肼基羰基）苯基)苯甲酰胺类化合物的相关特性及优点,因此得出了本论文的课题研究。第二章:我们通过简单的席夫碱反应将N-(2-（肼基羰基）苯基)苯甲酰胺单元与含有水杨醛基团的二芳基乙烯母体分子进行连接,设计并合成了能在甲醇溶液对Al3+特异性识别的二芳基乙烯荧光传感器DTE-1O。研究表明其光致变色性能良好,Al3+的加入能使其甲醇溶液的荧光显著提升,系统性研究了Al3+作用后DTE-1O的光致变色性能和荧光响应性能,通过相关实验得出了与Al3+的结合机制,根据特性对实际水样中Al3+进行了研究。第三章:把N-(2-（肼基羰基）苯基)苯甲酰胺单元和含有吡啶醛基结构的二芳基乙烯母体通过席夫碱的方式连接合成了DTE-2O。研究已证实了其出色的光致变色特性,能够在乙腈中通过荧光同时识别Ca2+和Sr2+并根据荧光光谱加以区分。此外,对Ca2+和Sr2+与DTE-2O之间的结合方式和在其它条件的刺激下表现出的荧光开关行为做了系统性的研究,并应用于构建分子逻辑门电路。还成功应用于滤纸条实验,表明了其在荧光染料方面的存在一定的应用潜力,并且能够实现实地快速的检测Ca2+和Sr2+。第四章:我们通过用含有吡啶醛基但改变了其左边结构的二芳基乙烯母体与N-(2-（肼基羰基）苯基)苯甲酰胺单元连接合成了化合物DTE-3O。DTE-3O能够在甲醇中荧光特异性识别Zn2+,且具有优异的抗干扰性能。并系统性的研究了它们之间的作用机制以及在物理和化学刺激下的荧光开关行为。并应用于构建分子逻辑门以及在城市周边的实际水样中检测Zn2+,表明了其作为Zn2+荧光传感器的巨大应用潜力。
关键词: 二芳基乙烯 ；荧光传感器 ；N-(2-(肼基羰基)苯基)苯甲酰胺 ；光致变色 ；离子识别
摘要： 由于社会经济水平和人们生活水平的不断提高,血栓性疾病的患病率与死亡率也随之上升。其中抗血小板药物在血栓性疾病治疗领域占重要地位,因此研发出活性更高,毒性更低,作用更广泛的新型抗血小板药物具有极高的社会和经济意义。吡考他胺是一个具有双重作用机制的抗血小板药物。它可以同时抑制血栓素A2的生成和拮抗血栓素A2受体。本文在实验室早期工作基础上,继续对吡考他胺进行结构改造,完成两种新型吡考他胺结构类似物的结构设计和化学合成,并根据其结构特征归类于系列1和系列2。系列1:用具有较好水溶性和极性的哌嗪基团替代前期化合物中的取代苯胺结构,设计并合成了20个N1,N3-二哌嗪基-4-甲（乙）氧基-1,3-苯二磺酰胺类化合物（PN811-PN830）。所有目标化合物均经氢谱,碳谱,红外光谱和高分辨质谱进行了结构确证。选择已临床成熟的抗血小板药物阿司匹林和吡考他胺为阳性对照药,二磷酸腺苷（ADP）,花生四烯酸（AA）和胶原为诱导剂,运用Born比浊法对20个新的化合物进行抗血小板聚集活性初筛。实验结果表明:当诱导剂为ADP时,化合物PN829的抗血小板聚集活性高于阳性对照药;当诱导剂为AA时,4个化合物（PN815,PN818,PN819,PN830）表现出高于阳性对照药的抗血小板聚集活性;当诱导剂为胶原时,5个化合物（PN811,PN813,PN819,PN825,PN826）表现出较高的抗血小板聚集活性。将表现出较好活性的化合物用CCK-8法对小鼠成纤维细胞（L929）进行体外细胞毒性测试。结果表明:所有化合物在较低给药浓度下（10μM/L）均表现出低于对照药的细胞毒性,其中化合物PN816,PN819在较高给药浓度下（100μM/L）也表现出低于对照药的细胞毒性。系列2:保留了吡考他胺3位侧链上的3-氨甲基吡啶结构,将1位侧链上的氨酰键替换为酰胺键,通过与不同芳香酸反应,设计并合成了14个2-甲氧基-5-芳基酰氨基-N-（3-吡啶甲基）苯甲酰胺类化合物（PN833-PN846）。采用与系列1相同的药理实验方法,对该系列化合物进行体外抗血小板聚集活性初筛和细胞毒性测试。最终实验结果为:当诱导剂为ADP时,3个化合物（PN833,PN836,PN844）表现出高于阳性对照药的抗血小板聚集活性;当诱导剂为AA时,4个化合物（PN834,PN835,PN838,PN844）表现出高于阳性对照药的抗血小板聚集活性;当诱导剂为胶原时,6个化合物（PN834,PN835,PN841,PN842,PN844,PN845）表现出高于阳性对照药的抗血小板聚集活性。细胞毒性测试结果表明,化合物PN834,PN835,PN836,PN844,PN845在两种给药浓度（10μM/L,100μM/L）下均表现出较低的细胞毒性。综上所述,在两种新型吡考他胺结构类似物的研究中,均发现抗血小板聚集活性高于对照药并且细胞毒性低于对照药的化合物。该结果证明,这两种新型吡考他胺结构类似物均有潜力成为新一代抗血小板药物,具备继续深入探索的价值。
关键词: 抗血小板药物 ；吡考他胺 ；体外抗血小板聚集活性 ；体外细胞毒性
摘要： 1,2,4-噻二唑是一类具有独特生物活性的重要杂环类化合物,近年来,该类化合物在药物化学领域新的应用不断发现,引起了广泛的关注。本论文的目标是构建含1,2,4-噻二唑骨架的结构多样性的小分子化合物库,然后在细胞水平筛选具有抗菌和抗肿瘤活性的小分子,发现新的靶点,找到与之匹配的新型小分子,为新药开发奠定基础。为此,开展了以1,2,4-噻二唑为导向基的C-H官能团化反应,构建了结构相对多样性的含1,2,4-噻二唑骨架的一系列化合物,进行了抗菌、抗肿瘤活性的初步筛选。具体内容如下:1.发展了一种简单高效、条件温和的合成硫代苯甲酰胺类化合物的新方法,该方法以苯甲腈类化合物为原料,九水合硫化钠（Na2S.9H2O）为硫源,室温下在离子液体[DBUH][OAc]中制备了一系列该类化合物,其中乙硫异烟胺为抗结核菌的药物;使用上述方法制备的硫代苯甲酰胺类化合物为原料,以负载在TiO2上的Na2-Eosin Y（曙红Y二钠盐）为催化剂,在光照射下制备了一系列的1,2,4-噻二唑类母体化合物,该方法只使用了0.3 mol%Na2-Eosin Y（曙红Y二钠盐）便可得到较优收率的产物。2.发展了一种水相中制备含磺酰胺的1,2,4-噻二唑杂环类化的新方法,该方法以1,2,4-噻二唑杂环为导向基团,磺酰叠氮为磺酰胺来源,[Cp*IrCl2]2为催化剂,制备了含磺酰胺的1,2,4-噻二唑化合物;同时以[Cp*IrCl2]2为催化剂制备了一系列含丁二酰亚胺的1,2,4-噻二唑杂环类新化合物,值得注意的是,该体系同样适用于1,2,4-噻二唑类化合物和富马酸二甲酯的反应。3.以1,2,4-噻二唑类杂环为导向基团,低毒性的N-氰基-N-苯基对甲苯磺酰胺（NCTS）为氰基的来源,在[Cp*RhCl2]2的催化下实现了高选择性的1,2,4-噻二唑类杂环化合物单氰基化反应;同时实现了在Ru3CO12催化下选择性的间位硝基官能团化的反应,该体系以便宜易得的Cu（NO3）2.3H2O为硝基的来源,制备了一系列的含硝基的1,2,4-噻二唑杂环类化合物。4.对母体化合物3,5-二芳基-1,2,4-噻二唑类化合物进行了金黄色葡萄球菌和大肠埃希氏菌的抑制活性的研究,发现母体化合物基本上对这两类细菌无抑制活性,而在其苯环上经过修饰后含磺酰胺或丁二酰胺的化合物对这两类细菌有不等的抑制活性,这些分子可能通过氢键与靶点蛋白结合,使其活性增加;对经过修饰的部分化合物进行了乳腺癌细胞MCF-7抑制活性的化合物,初步发现马来酰亚胺修饰的化合物N,3-二苯基-1,2,4-噻二唑-5-胺对乳腺癌细胞抑制作用最好,对其可能的靶点进行了分子对接模拟,发现其结构与母体结构相比,与血红素及周围的氨基残基结合的相对较好,为进一步对该类化合物进行活性与结构关系的研究奠定基础。总之,我们通过发展新的有机合成方法,得到了一个包含1,2,4-噻二唑类杂环的小分子化合物库,基于表型的筛选正在进行中。
关键词: 1,2,4-噻二唑 ；C-H官能团化 ；小分子化合物库 ；药物发现 ；表型筛选 ；抗菌活性 ；抗肿瘤活性
被引量
1
摘要： 喹啉衍生物是一类重要的杂环化合物,喹啉环骨架存在于各种天然产物中。本论文主要介绍了一种便捷高效喹啉类化合物脱氢偶联的路线:以钴盐作为催化剂,用苯甲酰胺-喹啉类化合物和醇类作为反应底物,在温和适当的条件下以良好的产率完成了喹啉衍生物的脱氢偶联。该路线便捷易操作,并对多种官能团均具有很好的适应性。论文整体分为以下三个部分。第一章:喹啉衍生物的化学特性和应用研究喹啉及其衍生物具有抗疟、抗生素、抗结核、抗HIV、抗血小板、抗肿瘤和抗炎等多种活性,是药物领域中一类具有生物活性重要的杂环化合物。而一些含取代基的喹啉具有很强的金属螯合性能力,因而被广泛用于新型材料和电子材料领域。第二章:喹啉衍生物合成方法的研究和其C-H活化的研究进展在有机合成化学的发展过程中,喹啉类化合物的合成和其C-H活化的研究一直是科学家们关注的重点。其中有很多经典的合成方法,本章将从两种不同的合成路线对喹啉衍生物的合成进行阐述,同时对其C-H活化的研究进展进行了报道。第三章:钴催化喹啉衍生物脱氢偶联的方法研究近年来,过渡金属催化剂催化喹啉类化合物的C-H活化引发了广泛的关注。我们报道了一种通过钴催化N-(8-喹啉基)苯甲酰胺类化合物并在其酰胺苯环上发生邻位C-H烷氧基化的反应。此反应中的反应底物容易制备而且无需经过预处理就可以直接参与反应,反应过程中无需添加其他的配体和溶剂,仅由乙酰丙酮钴作为催化剂、氧化银作为氧化剂、无水乙酸钠作为碱、醇作为溶剂。这种方法具有简单高效,原料容易制取,底物的适应性好等特点。
关键词: 喹啉衍生物 ；钴催化剂 ；脱氢偶联 ；形成C-O键
摘要： Imatinib 2001年被FDA批准作为慢性粒细胞白血病（CML）患者的主要治疗药物开起了分子靶向治疗的新篇章。然而,随着Imatinib的广泛应用,越来越多的病例出现对Imatinib耐药。尽管第二代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂Nilotinib,Dasatinib和Bosutinib可抑制大多数对Imatinib耐药的Bcr-Abl突变体,但对Bcr-Abl T315I突变体无效。因此,开发具有抗耐药性的新型酪氨酸激酶抑制剂具有重要意义。通过查阅文献以及对Type II型酪氨酸激酶抑制剂和Bcr-Abl激酶蛋白共晶结构分析,以苯基五元杂环（吡咯,噁唑,噻吩,呋喃）为母核,结合计算机辅助药物设计,运用拼合原理、电子等排原理在结构中引入咪唑并[1,2-b]哒嗪,1H吡唑并[3,4-b]吡啶等结构单元,并以多种取代基进行结构修饰与优化,设计并合成了43个未经文献报道的新型取代苯甲酰胺类化合物,所有目标化合物的结构经MS、1H NMR得到确证。采用MTT比色法,以人慢性髓系白血病细胞K562、人慢性髓系白血病耐药细胞K562/G01、人胃肠道间质瘤细胞GIST-882、人胃肠道间质瘤耐药细胞GIST-1210为测试细胞株,以Imatinib和Ponatinib为阳性对照药,对所合成的化合物进行体外抗肿瘤活性筛选。结果表明:大多数目标化合物对所测试的4个细胞株均表现出中等至显著的细胞毒活性,对人慢性髓系白血病细胞（K562）及耐药细胞（K562/G01）,有31个化合物的活性优于Imatinib,化合物6m、6n、6p、6q和22f的活性优于Ponatinib或与其相当。对人胃肠道间质瘤细胞（GIST-882）及耐药细胞（GIST-1210）,有19个化合物的活性优于Imatinib;化合物17d和22f的活性优于Ponatinib;其中,化合物6m对所测试的四个细胞株均有较好的抑制活性,IC50值分别为0.002±0.007（K562）,0.008±0.006（K562/G01）,1.67±0.01（GIST-882）和1.41±0.06μM（GIST-1210）。以6m为优选目标的化合物进一步研究其作用机制,以K562/G01为测试细胞株,应用AO-EB双染色试验从形态学上判断其诱导细胞凋亡情况,结果表明化合物6m成浓度依赖性诱导细胞凋亡。通过FCM法检测给药后细胞周期动力学的变化,结果表明化合物6m呈浓度依赖性诱导细胞周期在G0/G1期阻滞,流式细胞术检测细胞凋亡结果表明化合物6m呈浓度依赖性诱导细胞凋亡,且诱导效应强于Imatinib。运用计算机辅助药物设计软件SYBYL进行分子模拟对接考察化合物6m与Bcr-Abl T315I蛋白（PDB ID code:3IK3）的对接方式,结果显示化合物6m能与靶蛋白的MET318,ASP381,GLU286形成4个氢键作用。以上所有实验结果表明该类结构的化合物具有进一步的研究价值,为新型酪氨酸激酶抑制剂的深入研究奠定了基础。
关键词: 伊马替尼耐药 ；酪氨酸激酶抑制剂 ；设计 ；合成 ；抗肿瘤活性
摘要： 乙型肝炎的临床治疗主要依赖于病毒逆转录抑制剂和干扰素,但大部分药物具有肾毒性和骨毒性等副作用,长期用药产生耐药性等缺陷,现有疗法尚不能治愈乙肝。HBV核衣壳保护病毒基因组,并为前基因组RNA（pg RNA）逆转录成DNA创造环境,破坏正常功能性衣壳的形成阻断了病毒粒子的复制和环状共价闭合DNA（ccc DNA）库的扩增,因此调节衣壳蛋白装配有望实现功能性治愈乙肝,靶向衣壳蛋白组装被视为抗乙肝药物研发的重要领域。本文通过对HBV衣壳装配调节剂复合晶体结构进行重对接、交叉对接以及区分能力评估,优选5E0I和5WRE作为分子对接的模板,采用Block Buster和PAINS过滤器初步过滤筛选SPECS小分子化合物库,经Glide SP,Prime MM-GBSA模块打分筛选得90个候选分子,选取结合模式合理的10个化合物进行抗HBV-DNA复制细胞活性测试,发现芳胺乙酰氨基苯甲酰胺衍生物XS-5具有中等抗HBV活性,IC50为3.03μM,值得进一步结构修饰和优化。根据XS-5的分子对接结果,本论文在保留芳胺乙酰氨基苯甲酰胺母核的基础上,采用生物电子等排原理,分别对处于溶剂区的苯乙基胺部分,以及处于疏水口袋的甲磺酰胺苯基部分进行考察,设计、合成了新型苯甲酰胺类化合物共55个。体外细胞活性表明,有4个目标化合物A-21、B-13、B-23、B-24的活性较先导化合物有显著提升,IC50值为0.1～0.4μM,分别为XS-5的10～30倍。进一步选取化合物B-13进行体外代谢研究,结果表明,化合物B-13在大鼠全血、模拟胃液、模拟肠液及人肝微粒体中具有良好的稳定性,目前正开展体内药物代谢实验和机制验证实验。综上所述,本论文通过虚拟筛选发现全新结构的HBV衣壳蛋白装配调节剂,并对其进行系统结构优化,使目标分子的抗HBV活性显著提升,为后续的苯甲酰胺类HBV衣壳蛋白装配调节剂的研究提供了扎实的基础。
关键词: 乙型肝炎病毒 ；衣壳蛋白装配调节剂 ；虚拟筛选 ；新型苯甲酰胺衍生物
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