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【学位/硕士】 • 李春钢 • 沈阳药科大学 • 导师：张为革 • 2004年

摘要：本论文综述了糖尿病的发病机理及糖尿病治疗药物的研究进展，详细讨论了新型降血糖药Mitiglinide的研究现状。Mitiglinide可使胰岛β细胞上的K+-ATP通道关闭，使细胞内Ca2+浓度增加而使细胞外含胰岛素的囊泡脱粒。Mitiglinide由日本Kisses公司开发，已进入Ⅲ期临床研究阶段，用于治疗糖尿病。本课题的研究目标是改进Mitiglinide的合成工艺和发展Mitiglinide类似物的简易合成方法。以琥珀酸二甲酯和苯甲醛等为起始原料，经过Stobbe缩合、水解、催化氢化、拆分等十步反应，合成了具有较高光学纯度（>99％）的Mitiglinide，总收率为10.7％。以顺-1，2-环己二酸酐为原料经两步反应合成了关键中间体顺-六氢异吲哚，收率为48％。Mitiglinide的结构经1H-NMR，IR和MS检测确证。设计、合成了五个Mitiglinide类似物，并测定了其抗高血糖活性。

摘要译文

关键词: 米格列奈 ；合成；K+-ATP通道；降血糖

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被引量 2

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【期刊论文】 • 彭净 ¹马洁 ²曹晓孚 ¹刘振 ¹ +4位作者 • 《药物不良反应杂志》 • 2019年第6期 435 - 440，共6页

机构： [1] 济宁医学院附属医院药学部[2] 中国药科大学研究生处[3] 济宁医学院附属医院内分泌科

摘要：糖尿病患者是骨质疏松、骨折的高风险人群,某些降血糖药可能会增加糖尿病患者的骨折风险。目前常用的新型降糖药包括肠促胰岛素类似物及钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂,前者又包括二肽基肽酶4(DPP4)抑制剂和胰高血糖素样肽(GLP)1受体激动剂。临床研究中发现,GLP1受体激动剂利拉鲁肽、DPP4抑制剂阿格列汀等可能会减少2型糖尿病患者骨折事件的发生风险,而GLP1受体激动艾塞那肽在日剂量超过22.5μg的情况下可能会增加骨折发生风险。SGLT2抑制剂在抑制肾小管重吸收钠和葡萄糖的同时可导致磷酸盐的重吸收增加。血磷增加可通过间接途径促进骨吸收,导致骨质疏松,增加骨折风险。然而在临床研究中除发现卡格列净可能会增加患者骨折发生风险外,没有证据证明其他SGLT2抑制剂与骨折风险增加相关。

摘要译文

关键词: 降血糖药 ；肠促胰岛素类；钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂；骨折；药物相关副作用和不良反应

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【期刊论文】 • 张红梅陈立功

曹小辉周小丽 +1位作者 • 《现代化工》 • 2008年第8期 56 - 59，共4页

机构： [1] 天津大学化工学院

摘要：双(2S)-2-苄基-3-(cis-六氢异吲哚啉-2-羰基)-丙酸一钙二水合物(米格列奈)是日本2004年上市的新型口服降血糖药,其临床表现优异。本文研究建立一种以丁二酸二甲酯为起始原料、经Stobble缩合等反应合成米格列奈的工艺,并对其进行了优化,总收率为8.0%。关键中间体和产品结构均经1H-NMR1、3C-NMR等数据对其结构进行表征,所测定旋光值与文献值吻合。

摘要译文

关键词: 米格列奈 ；合成；糖尿病

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【期刊论文】 • 李肖玲陆国红蒋贤武 • 《医药导报》 • 2006年第2期 140 - 142，共3页

机构： [1] 上海第二医科大学附属仁济医院药剂科

摘要：那格列奈是一种新型口服降血糖药,通过刺激胰岛释放胰岛素而降低血糖,起效快,维持时间短,安全性好,用药灵活。该文综述了那格列奈的作用机制、药动学性质、临床研究及安全性等的研究进展,并对该药的类似物瑞格列奈、M itiglin ide的研究进展进行了介绍。

摘要译文

关键词: 那格列奈；瑞格列奈；糖尿病；降血糖药

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【会议论文】 • 曹小辉陈立功闰喜龙李阳 +1位作者

作者单位： [1] 天津大学

会议名称：全国第15届有机和精细化工中间体学术交流会

会议时间： 2009-09-11

摘要： 米格列奈(1)是日本2004年上市的新型口服降血糖药，其优异的临床表现已经引起人们的普遍关注。由于上市时间短，其生产工艺尚存在诸多问题，本文对米格列奈的合成路线进行了筛选与优化，建立了合适工业生产的路线。在以上工作的基础上，我们通过计算化学的方法对合成中具有较高理论研究价值的二元活性酯胺解的区域选择性问题进行了探讨，发现该酯分子内的π-π作用可能是提高区域选择的关键因素。我们进一步分析了目前在各种合成米格列奈的线路中解决小对称合成问题的不足，提出了以手性小分子催化不对称Michael加成引入手性中心的方案。

摘要译文

关键词: 米格列奈 ；合成工艺；区域选择性；口服降血糖药 ；计算化学

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【学位/博士】 • 王广泉 • 山西师范大学 • 导师：杜黎明 • 2013年

摘要：近年来，葫芦[n]脲系列超分子主体已成长为包括同系物（CB[5]–CB[10]）、衍生物、同源物以及类似物的大家族。他们的尺寸大小类似于甚至超过了相对应的α-、β-及γ-环糊精（cyclodextrins）。以葫芦[n]脲为主体的超分子化学是目前超分子化学领域中最活跃的研究领域之一，葫芦[n]脲的特殊结构及强大的包合能力使之在分子识别、自组装、分子开关、分子机器、药物载体、纳米技术及先进材料等领域得到了广泛的应用，然而，很少涉及分析上的潜在应用。荧光测定法由于其操作简便、灵敏度高及实用性强被认为是在大多数质量控制和临床试验中最便捷的药物分析技术。但大多数药物在水溶液中并无荧光，因此开发一种快速、简单及高灵敏的测定溶液中无荧光或弱荧光药物的荧光光谱新方法在药物质检、临床检验及药代动力学方面具有重要意义。本研究基于对被测药物分子与荧光探针分子对葫芦[7]脲（CB[7]）空腔的竞争包结相互作用的研究，旨在建立高灵敏度的测定某些无荧光药物的荧光分析新方法。本论文主要内容包括如下6部分： 1.简要回顾了CB[n]的合成、物理化学性质、识别特性及诸多方面的应用。概述了CB[n]在药物分析方面的应用。 2.使用荧光分光光度法、1H NMR波谱法及分子模型计算研究了抗菌药物黄连碱（COP）和抗病毒药物金刚烷胺（AMA）及金刚乙胺（RIM）与CB[7]的包结作用，三种药物与CB[7]皆形成稳定的1:1包合物。也研究了AMA及RIM与COP对CB[7]的超分子竞争包结作用。AMA及RIM在水溶液中无荧光，不能用常规的荧光法测定。COP水溶液荧光极弱，CB[7]与COP的包合物（CB[7]-COP）溶液荧光极强。当加入AMA或RIM时，其荧光显著猝灭。基于这一现象，建立了测定药物制剂和生物体液中AMA及RIM的荧光探针法。该方法准确精密，线性范围为0.004μg mL-11.000μg mL-1，检测限为0.0012μg mL-10.0013μg mL-1，证明该方法具有可用于药代动力学和临床应用的潜力。 3.胆碱能药物卡巴胆碱（CCH）是一种非荧光物质，不能用常规的荧光法测定。抗菌药物小檗碱（BER）在水溶液中只有极弱的荧光发射，而在酸性溶液及室温条件下，向其溶液中加入CB[7]后，由于形成包合物CB[7]-BER而使其荧光发射骤增。然而，在包合物CB[7]-BER的溶液中加入CCH后荧光猝灭。用荧光分光光度法、1H NMR波谱法及分子模型计算研究了两种客体分子与CB[7]之间的竞争包结作用，两种药物分别与CB[7]间形成稳定的1:1的包合物。建立了测定药物制剂及生物样品中CCH简单、快速、灵敏的荧光探针法。该方法线性范围为0.01μg mL-11.5μg mL-1，检测限为0.003μg mL-1。 4.组胺H1受体拮抗剂阿司咪唑（AST）是一种非荧光物质，不能用常规的荧光法测定。抗病毒药物巴马汀（PAL）在水溶液中只有极弱的荧光发射，而在酸性溶液及室温条件下，向其溶液中加入CB[7]后，由于形成包合物CB[7]-PAL而使其荧光发射骤增。然而，在包合物CB[7]-PAL的溶液中加入AST后荧光显著猝灭。用荧光分光光度法、1H NMR波谱法及分子模型计算研究了两种客体分子与CB[7]之间的竞争包结作用，两种药物分别与CB[7]形成1:1的包合物。建立了测定药物制剂及生物样品中AST简单、快速、灵敏的荧光探针法。该方法线性范围为0.02μg mL-12.2μg mL-1，检测限为0.007μg mL-1。 5.降血糖药格列齐特（GLZ）同样在溶液中也无荧光发射，不能用常规的荧光法对其进行测定。然而，在包合物CB[7]-PAL的溶液中加入GLZ后使其荧光猝灭。用荧光分光光度法、1H NMR波谱法及分子模型计算研究了两种客体分子与CB[7]之间的竞争包结作用，两种药物分别与CB[7]间形成1:1的包合物。建立了测定药物制剂及生物样品中GLZ简单、快速、灵敏的荧光探针法。该方法线性范围为0.003μg mL-12.1μg mL-1，检测限为0.001μg mL-1。 6.用分光光度法和核磁共振波谱法研究了三种抗心律失常药物索他洛尔、拉贝洛尔、艾司洛尔与CB[7]的相互作用。三者与CB[7]皆形成1:1的包合物，结合常数分别为1.85×104M1、7.67×104M1和1.80×104M1。CB[7]的包结导致索他洛尔和拉贝洛尔的pKa分别增大了1.4和0.45单位。

摘要译文

关键词: 葫芦[n]脲；超分子相互作用；荧光探针；黄连碱；小檗碱；巴马汀；金刚烷胺；金刚乙胺；阿司咪唑；格列齐特；卡巴胆碱；索他洛尔；拉贝洛尔；艾司洛尔

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【学位/博士】 • 曹小辉 • 天津大学 • 导师：陈立功 • 2012年

摘要： 米格列奈(1)是日本2004年上市的新型口服降血糖药,其优异的临床表现已经引起人们的普遍关注。由于上市时间短,其生产工艺尚存在诸多问题,本文首要工作是对米格列奈的合成路线进行了筛选与优化,建立了合适工业生产的路线:以丁二酸二甲酯为起始原料,经Stobbe缩和,水解,氢化还原后得到化合物苄基丁二酸,通过手性试剂对其拆分,得到(S)-2-苄基丁二酸,将其转化为二元活性酯后,与顺式全氢异吲哚低温下反应,高选择性的得到了(2S)-2-苄基-3-(cis-六氢异吲哚啉-2-羰基)-丙酸(2),再经过氢氧化钠水溶液和氯化钙水溶液处理后得到米格列奈钙盐(1)。该路线总收率为8.0 %,最终产物质量符合《中华人民共和国药典》要求。在以上工作的基础上,我们通过计算化学的方法对合成中具有较高理论研究价值的二元活性酯胺解的区域选择性问题进行了探讨,发现该酯分子内的π-π作用可能是提高区域选择的关键因素。我们进一步分析了目前在各种合成米格列奈的线路中解决不对称合成问题的不足,提出了以手性小分子催化不对称Michael加成引入手性中心的方案,进而展开相关的基础研究,合成了一系列L-脯氨酸类衍生物,并通过模板反应对其催化活性进行考察,得到了一些关于催化剂构效关系的规律,为进一步设计和合成高效催化不对称Michael加成的手性小分子奠定了基础。

摘要译文

关键词: 米格列奈 ；区域选择性；有机小分子；不对称催化；L-脯氨酸；Michael加成

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【学位/硕士】 • 刘红梅 • 广东药学院 • 导师：马玉卓 • 2007年

摘要：糖尿病（Diabetes Mellitus）是一种最常见的代谢性疾病,主要由胰岛素（insulin）分泌不足或（和）胰岛素作用缺陷而引起,可导致糖类、蛋白质和脂肪的代谢异常。胰岛素长期缺乏可引发微血管并发症和大血管并发症,成为糖尿病致死的主要原因。预测到2025年,全世界糖尿病人将突破3亿。在糖尿病的四种类型中,Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病是主要类型。近年来Ⅰ型降血糖药和Ⅱ型降血糖药在治疗糖尿病方面不断取得新进展,但仍无法阻止糖尿病的高发率。新型降血糖药的开发研究迫在眉睫。升麻族（Tribe Cimicifugeae）植物隶属于毛茛科（Ranunculaceae）,具有多种药理活性。升麻（cimicifuga foetida L.）主要成分之一异阿魏酸（isoferulic acid）是天然存在的3-苯基-2-丙烯酸类化合物,研究表明其对链脲霉素（STZ）诱导的糖尿病大鼠有降低血糖的作用,并且其作用与α1-肾上腺素受体及阿片μ受体有关,有可能成为降血糖药的一种全新作用机制。根据前体药物原理和药物拼合原理,对异阿魏酸的结构进行修饰和改造有望为Ⅰ型降血糖药的开发提供新的依据。本文以异阿魏酸为先导化合物,经酯化反应和Knoevenagel-Doebner缩合反应合成了16个目标化合物,其中14个为未见文献报道的新化合物,包括:以异香草醛和肉桂酸为原料,合成了9个（2E）-3-[4-甲氧基-3-[（2E）-（3-苯基）-2-丙烯酰氧基]苯基]-2-丙烯酸苯酚酯类化合物（L11L19）;以异香草醛和丙二酸为原料,合成了3个（2E）-3-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-2-丙烯酸苯酚酯类化合物（L21L23）;以异香草醛和氰乙酰胺为原料,合成了2个（2E）-2-氰基-3-取代苯基-2-丙烯酰胺类化合物（L32、L33）。所有新化合物均经红外光谱（IR）、核磁共振氢谱（1H-NMR）和元素分析确证结构。以胰岛素为阳性对照药,对所有目标化合物进行体外初步胰岛素生长因子类似物筛选模型——葡萄糖消耗测定试验。结果表明,在浓度为10μg/ml时,除化合物（2E）-3-[4-甲氧基-3-[（2E）-（3-苯基）-2-丙烯酰氧基]苯基]-2-丙烯酸-（4-乙氧羰基）苯酚酯（L15）外,其余15个化合物对Balb/C 3T3细胞表现出不同程度的促葡萄糖吸收作用,具有一定的降血糖活性。其中,L13、L14、L19和L22的促葡萄糖吸收率达30%以上（同浓度下,胰岛素的促糖吸收率是60.26%） ,有较好的降血糖活性。初步讨论目标化合物的构效关系,发现化合物的结构影响活性,以电性效应和位阻效应为主要因素。目标化合物结构中右侧苯环如连有吸电子基团则化合物活性升高,连有供电子基团活性降低;若连有体积较大的取代基也影响化合物的活性。目标化合物的确切降血糖作用机制有待进一步研究。

摘要译文

关键词: 糖尿病；异阿魏酸；先导化合物；降血糖活性

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