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摘要： 为了寻找生物活性良好的噻唑基丙烯腈类化合物,利用2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]乙腈(3)分别与取代氯甲酸酯4和取代苯基异氰酸酯6在碱存在下反应,合成了8个2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羟基-3-烃氧基丙烯腈化合物5和7个2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羟基-3-取代苯胺基丙烯腈化合物7,均为首次报道的丙烯腈类化合物.化合物结构经1HNMR,IR,MS和元素分析表征.初步生物活性测定结果表明,在试验浓度下,目标化合物均具有一定的杀虫和抑菌活性,其中化合物5f和5h在100mg/L浓度下对炭疽病菌的抑制率达95%;化合物5g和7d在250mg/L浓度下对棉红蜘蛛的致死率达85%.
关键词: 2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]乙腈 ；噻唑丙烯腈 ；合成 ；生物活性
被引量
17
摘要： 鉴于噻唑丙烯腈和吡啶两类化合物的优点,本文以丙二腈、2,6-二氟苯乙酮、2-氯吡啶酸为起始原料,经五步反应,设计合成了3个新的3-(2-氯吡啶-3-基)-2-[[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-取代丙烯腈类化合物;并利用1HNMR、IR、MS,元素分析对其结构进行了表征.初步生物活性测试结果表明:3个化合物在测试浓度下均具有一定杀菌杀虫活性.
关键词: 3-(2氯吡啶-3-基)-2-[4(2 ；,6-二氟苯基)噻唑2基]-3-羟基丙烯腈 ；合成 ；生物活性
被引量
2
摘要： 为了寻找生物活性良好的噻唑基丙烯腈类化合物,利用2-氰甲基-4-(对氟苯基)噻唑(3)与取代氯甲酸酯(4)在碱存在下反应,合成了15个未见文献报道的2-[4-(对氟苯基)噻唑-2-基]-3-羟基-3-烃氧基丙烯腈化合物(5),其结构经核磁共振氢谱、质谱和元素分析表征。初步杀菌活性测试结果表明:所有化合物在试验浓度下均具有一定的抑菌活性,尤其对炭疽病菌Colletotrichumgossypii表现出较好的抑制活性,在质量浓度25mg/L下,所有化合物的抑制率均在50%以上,其中化合物5a、5e、5g、5k、5n和5o的抑制率在80%以上。
关键词: 噻唑丙烯腈 ；2-氰甲基-4-(对氟苯基)噻唑 ；合成 ；杀菌活性
被引量
11
摘要： 以2,6-二氯喹喔啉为起始原料、经Baylis-Hillman反应设计并合成了4个结构新颖的(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯基丙烯酸酯和丙烯腈衍生物,其结构经红外、核磁、元素分析确认。生物活性测定结果表明2-((3-(6-氯喹喔啉-2-基氧)苯基)(羟基)甲基)丙烯酸甲酯(3a)和2-((4-(6-氯喹喔啉-2-基氧)苯基)(羟基)甲基)丙烯腈(3d)具有有效的杀菌活性,在400ga.i./hm2的剂量下对黄瓜霜霉病的防效分别为100%和75%。
关键词: 合成 ；生物活性 ；(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯基丙烯酸酯和丙烯腈 ；Baylis—Hillman加成物
被引量
2
摘要： 生物体内存在着各种各样的活性物质,例如次氯酸、亚铁离子等,它们参与了人体内许多重要的生物化学进程。但这些活性物质在生物体内的浓度异常会导致代谢功能紊乱等病理状态,进而可能诱发诸如阿尔兹海默症、心血管疾病等多种疾病。细胞微环境是细胞通过处理各种生物信号以及对环境产生影响来进行交流的局部环境,其参数包括了pH值、黏度等。细胞微环境与细胞信号转导、能量传递、代谢速率调控等多种生理过程密切相关,其表达异常会诱发动脉粥化、糖尿病、甚至肿瘤等多种重大疾病。因此,需要开发有效的方法对这些疾病相关因子进行简单、直观、精确的监测。小分子荧光探针由于具有结构可调控、响应灵敏、实时监测及可视化分析等优点,在细胞与组织成像、临床诊断与治疗等领域显示出极大的应用潜力。樟脑是重要的松节油初级衍生物,具有分子刚性强、生物相容性好、可修饰性强、细胞毒性低、价格低廉、绿色环保等诸多优点。为了实现生物体内几种疾病相关因子的灵敏检测,本文以樟脑为起始原料,设计合成了5种具有良好光学性质和检测性能的新型小分子荧光探针,并研究了其在生物体内的成像性能,为开发相关疾病早期诊断的方法提供了良好的理论依据,同时也为拓展松节油的利用新领域提供了实践经验。主要的研究内容和结果如下: （1）以樟脑为原料,基于螺吡喃闭开环策略构建了一种能够同时检测pH和黏度的双功能探针1,7,7-三甲基-3-(（1',3',3'-三甲基螺[苯并吡喃-2,2'-吲哚啉]-6-基）亚甲基)双环[2.2.1]庚-2-酮（2Ⅲ）。在pH 7.14～12.41范围内,随着体系碱度的增加,探针溶液的绿色荧光逐渐增强,且裸眼观察到溶液由淡蓝紫色变为豆绿色,计算得到p Ka值为10.25。通过选择性、光稳定、可逆性实验研究表明,探针2Ⅲ可专一地、稳定地、可逆地对OH-进行响应。探针在高黏度体系中呈现橙红色,在1.14～627.5 c P黏度范围内,荧光强度随着黏度的增加而增强,具有很高的灵敏性,并且探针2Ⅲ对黏度的检测不受溶剂极性和光照的影响。此外,将探针2Ⅲ成功应用于活细胞中pH和黏度的检测和荧光成像。 （2）以中间体3-（3'-甲酰基-4'-羟基苯亚甲基）-1,7,7-三甲基双环[2.1.1]庚-2-酮（2Ⅱ）为原料,引入吡啶基作为H+的识别位点,构建了一种pH响应型荧光探针3-（吡啶-4-基）-6-(（4,7,7-三甲基-3-羰基双环[2.2.1]庚-2-亚基）甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮（3Ⅰ）。在pH3.19～7.54范围内,随着体系酸度的降低,探针溶液的荧光由蓝色变为亮黄色,且探针3Ⅰ的荧光强度比(F445 nm/F373 nm)与pH（4.34～5.92）呈线性相关,计算得到p Ka值为5.14。该探针对H+具有快速响应、选择性高、稳定性好、可逆性好的检测优势。此外,探针3Ⅰ具有定位溶酶体的能力,能成功用于监测氯喹刺激下溶酶体中pH值的变化。 （3）以樟脑为原料,通过羟醛缩合和氧化反应合成了具有N+-O-结构的荧光探针N,N-二甲基-4-(3-（4,7,7-三甲基-3-氧双环[2.2.1]庚-2-烯基）丙-1-烯-1-基)氧化苯胺（4Ⅱ）,利用Fe2+的还原特性,使N-氧化物单元被还原成三级胺,实现探针对Fe2+的“关-开”型识别。探针有很大的斯托克斯位移（～208 nm）,有利于避免荧光自吸收的干扰。与Fe2+（0～20μM）作用后,探针溶液在日光下从无色变为黄色,荧光颜色从无色变为红色,且在603 nm处的荧光强度与测试范围内Fe2+浓度具有良好的线性关系,检测限低至8.3 n M。该探针能明显将Fe2+和Fe3+进行区分,相比络合型Fe2+探针具有更高的选择性。此外,探针实现了多种应用,不仅提供了一种在滤纸上检测Fe2+的简便方法,而且成功应用于监测铁死亡模型下活细胞和斑马鱼幼鱼中Fe2+浓度的波动。 （4）以中间体2Ⅱ为原料,引入芳基硼酸酯为识别位点,构建了一种首次实现双模式检测Cl O-的荧光探针2-（2-苯并噻唑基）-3-(2-(4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基）苯甲氧基)-5-（樟脑-3-甲烯基）苯基)丙烯腈（5Ⅱ）。在低浓度Cl O-（0～45μM）范围内,探针溶液的绿色荧光逐渐增强,在485 nm处的荧光强度与Cl O-浓度具有良好的线性关系;在高浓度Cl O-（45～80μM）范围内,探针溶液的荧光由绿色变为红色,荧光强度比(F633 nm/F485nm)与Cl O-浓度具有良好的线性关系,计算得最低检测限为8.6 n M。该探针实现了结合关-开型和比率型两种检测模式对不同浓度的Cl O-进行灵敏、精准、可靠的识别。该探针还具有选择性好、反应迅速、pH适用范围广和低毒性的特点,能够在活细胞和斑马鱼中对外源性和内源性的Cl O-进行原位和实时成像。 （5）以樟脑为原料,合成了具有良好荧光性质的嘧啶衍生物4-（4'-吡啶基）-8,9,9-三甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基喹唑啉-2-胺（6Ⅱ）,再通过取代反应引入芳基硼酸作为Cl O-的识别位点构建了荧光探针4-（2-氨基-8,9,9-三甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-亚苄基喹唑啉-4-基）-1-（4-二羟硼基苄基）溴化吡啶（6Ⅲ）,所形成的吡啶盐结构不仅极大地提高了探针的水溶性,而且成为定位线粒体的靶向基团。在纯水相体系中,探针呈橙红色荧光,与Cl O-作用后,荧光发射发生明显蓝移,呈蓝色荧光,同时,裸眼观察到溶液从黄色变为无色,因此探针可以作为比色型和比率型Cl O-荧光探针。在0～75μM的Cl O-浓度范围内,荧光强度比(F438 nm/F568 nm)与Cl O-浓度呈良好的线性关系,计算得检测限为5.95 n M。此外,探针能够迅速地在生理pH范围内对Cl O-作出专一性响应。同时,探针不仅可以监测细胞线粒体中外源性和内源性Cl O-的浓度变化,而且成功在斑马鱼体内对急性肝损伤模型下产生的Cl O-进行比率型监测。
关键词: 樟脑 ；荧光探针 ；生物活性分子 ；细胞微环境 ；荧光成像
摘要： 以具有良好NA抑制活性的查尔酮类衍生物骨架为基础，依据生物电子等排原理，将丙烯酮1位上的苯环、噻吩环或呋喃环替换为噻唑环，得到全新的“4-甲基-5-(3-苯基丙烯酰基)噻唑”分子骨架。基于该分子骨架，利用“生物活性反馈指导进一步设计”的思路设计合成了31个目标化合物，并测试了它们的神经氨酸酶（NA）抑制活性。 （1）甲酰胺经硫代、环合、在HCl(g)/C2H5OH酸催化体系下发生Aldol缩合得到4-甲基-5-[3-(4-羟基苯基)丙烯酰基]噻唑（A）;4-甲基-5-[3-(4-羟基苯基)丙烯酰基]-2-乙酰氨基噻唑在HCl(g)/C2H5OH/△条件下水解得到4-甲基-5-[3-(4-羟基苯基)丙烯酰基]-2-氨基噻唑（B）;脲经环合、成酰胺、Aldol缩合得到4-甲基-5-(3-苯基丙烯酰基)-2-乙酰氨基噁唑（D）。间氨基苯乙酮，经乙酰化、Aldol缩合得到3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)乙酰氨基苯（E）。采用乙酰丙酮为起始原料，经溴代、环合、在CDI/DMF缩合体系下与羧酸衍生物反应，再经Aldol缩合得到27个4-甲基-5-[3-(4-羟基苯基)丙烯酰基]-2-酰氨基噻唑（C）;经过对酰化反应和Aldol缩合反应条件探讨，选择CDI作为酰化缩合剂，HCl(g)/C2H5OH条件下催化Aldol缩合反应得到α,β-不饱和酮类化合物（C）。 （2）合成的新化合物进行了1H NMR、13C NMR分析，确证了其结构。比较化合物A～D的氢谱图发现，所有化合物结构中的丙烯酮双键上两个氢的耦合常数均在15.4 Hz左右，这表明化合物A～D均为较为稳定的E式构型。 （3）对中间体M和31个化合物进行了流感病毒A/PR/8/34（H1N1）NA抑制活性筛选。活性筛选实验表明大部分的目标化合物对NA具有良好的抑制活性;其中4-甲基-5-[3-(4-羟基苯基)丙烯酰基]-2-(3-甲基-4-硝基苯甲酰氨基)噻唑（C27）活性最好，IC50为14.5±3.3μM。利用分子对接进一步解释了化合物C27与NA可能的作用模式。该系列活性最好的化合物C27具有进一步研究价值。
关键词: 4-甲基-5-(3-苯基丙烯酰基)噻唑 ；生物活性反馈 ；神经氨酸酶 ；抑制活性 ；流感病毒
摘要： 群体感应(QS)是一种广泛存在于多种微生物中的细胞间通信系统,依赖于可扩散的群体感应信号分子(QSSM)的产生和感应,这些信号分子有时被称为自诱导剂(Autoinducers,AI)。一旦细菌种群周围环境中QSSM浓度达到特定阈值,多个基因的转录就会同步,从而使种群能够集体行动。这种可扩散的信号调节控制着群集运动、生物膜成熟、毒力因子、次级代谢产物产生以及抗生素耐药性等广泛的活动。近年来,开发新型抗菌剂的尝试包括靶向特定的毒力因子或毒力调节机制,以最大限度地减少导致耐药性出现的选择性压力。一种重要策略是干扰QS介导的信号传导,破坏细菌通信以减弱毒力,从而使感染的细菌能够被宿主防御系统清除。与传统抗生素相比,QS抑制剂(QSI)不会直接损害细菌生存能力,在耐药性方面施加的选择性压力应该更小。鉴于此,本论文以QS为靶标,根据自诱导剂和已报道的QSI的结构特征,利用分子拼接和生物电子等排原理等策略,设计并合成了 20个系列共197个新化合物,并对目标化合物的结构进行了结构表征和生物活性测定。我们通过测定化合物对七种不同的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的MIC值和铜绿假单胞菌在含一定浓度化合物的细菌培养液中的生长曲线来确定化合物对细菌生长的影响。并测定了化合物对QS系统调节的各种毒力因子(例如:绿脓菌素、鼠李糖脂、蛋白水解酶和群集运动等)和生物膜的抑制活性。但由于单独的QSI可能不足以完全清除细菌,我们进一步测定了化合物和抗生素环丙沙星和克拉霉素的联用效果,期待达到不仅能清除细菌又能解决细菌耐药性的目的。最后,采用四种荧光报告菌株 PAO1-lasB-gfp、PAO1-rhlA-gfp、PAO1-pqsA-gfp和 PAO1-gfp进一步测定化合物对铜绿假单胞菌三个QS系统的靶向性。苯并噻唑衍生物作为群体感应抑制剂的研究。根据对QSI结构的调研,我们发现在N-酰基和1,2,3-三唑核之间具有亚甲基对化合物的QS抑制活性是必不可少的,但是用不同的基团取代化合物的头部仍能保持QS抑制活性。而且我们发现苯并噻唑化合物不仅能显著降低了细菌产生的参与QS和氧化还原平衡机制的有毒代谢物的水平,还能降低细菌群集和附着在表面的能力。根据分子杂合原理,我们将这些具有QS抑制潜力的关键药效团融合到一起,以2-氨基苯并噻唑作为母核,并在侧链引入亚甲基连接的N-酰基和1,2,3-三唑核,从而得到全新的母核结构作为QSI。其中化合物51、6i和7j有中等程度的绿脓菌素抑制活性。在后续的生长抑制实验中,细菌在含有化合物的培养液中的生长趋势和阴性对照组基本保持一致,这些结果进一步证明了这些化合物对细菌的生长不产生影响,不会对细菌产生选择性压力。而且在后期测定化合物对更多毒力因子和生物膜生成的抑制活性中,我们发现这些化合物在鼠李糖脂的产生,蛋白水解酶活性和生物膜的形成方面都表现出较好的抑制活性,大部分化合物都有一定程度抑制作用,例如,在16μg/mL时,活性最好的化合物7j能够抑制51.55±4.79%的生物膜的形成,并且扫描电镜结果进一步证明了化合物7j对生物膜的抑制作用。在与传统抗生素CIP和CLA联用中,它们能以浓度依赖的方式增强抗生素的抗菌效果。在安全性评价中,化合物在256 μg/mL几乎不会产生溶血作用。荧光报告菌株抑制实验中化合物7j能以浓度依赖的方式抑制PAO1-lasB-gfp和PAO1-pqsA-gfp的荧光表达。苯并噁唑衍生物作为群体感应抑制剂的研究。我们以具有QS抑制活性氯唑沙宗和CL为先导化合物设计了苯并噁唑衍生物作为QSI。我们首先根据生物电子等排体原理得到2-肼基苯并噁唑作为芳香头部,并杂合CL的疏水尾部药效团得到了全新的结构并对他们的活性进行探究。结果表明,F系列的化合物不抑制细菌的生长并且对绿脓菌素的产生有中等程度的抑制活性。19a-19f对铜绿假单胞菌PAO1绿脓菌素产生的抑制率都超过30%。以此结构为基础,我们进一步改变侧链碳原子的个数来探讨链长对QS活性的影响,结果表明,碳原子数目的减少或增加会在一定程度上进一步改善化合物的活性,但链长过长反而会使化合物的活性消失。活性最好的化合物21b的抑制率能达到53.52±4.14%。但增加两个碳原子得到的I系列化合物的绿脓菌素抑制活性反而下降,只有很弱的抑制或激动活性。为了进一步探讨化合物的头部基团和侧链基团对活性的影响,我们分别取代化合物的头部或尾部并得到了 J和K两个系列的化合物,但令人遗憾的是,活性并没有进一步增加。生长抑制实验从另一个角度证明这些化合物不会影响细菌的生长,并且这些化合物对鼠李糖脂的产生和蛋白水解酶的活性也都表现出强的或中等程度的抑制活性。例如化合物21a和21d能够抑制超过50%左右的鼠李糖脂的产生,它们的抑制率分别为52.01±6.01%和51.69±2.29%。结晶紫染色法和扫描电镜实验从不同的角度证明了化合物对生物膜形成优异的抑制作用。尤其是化合物20c在32 μg/mL时抑制率能达到76.60±2.39%,只残留23.40±2.39%的生物膜。并且化合物还能以浓度依赖的方式抑制群集运动并且增强抗生素CIP和CLA的抗菌活性。在进一步的靶向性实验中,化合物20c能以浓度依赖的方式抑制PAO1-lasB-gfp和PAO1-pqsA-gfp的荧光表达,说明该化合物可能靶向于las和pqs QS系统。安全性实验中,测定的化合物几乎不会对小鼠红细胞产生溶血作用,充分说明了化合物在有效浓度内不会产生溶血作用,具有安全性。化合物20c在小鼠菌血症模型中能有效的增强抗生素CIP的抗菌效果。总的来说,这些新结构的化合物具有良好的QS抑制活性,能有效的抑制毒力因子的产生和生物膜的形成,并且还能通过与抗生素联用来治疗细菌感染,给解决细菌耐药性提供了新的思路和方法。呋喃酮衍生物作为群体感应抑制剂的研究。我们以与自诱导剂结合的铜绿假单胞菌LasR配体结合结构域的结构来筛选小分子数据库,并获得具有中等对接得分的苗头化合物(PubChem CID:10567938)。经过对苗头化合物进一步修饰和优化,我们设计并合成了新型的4-(取代苯基)-5-亚甲基-2(5H)-呋喃酮衍生物作为QSIs,并评价了它们的QS抑制活性。特别地,我们选择具有强绿脓菌素抑制活性的化合物34a、34f、34h、37g、37h、37i、39b、39d、39e、39j、391、41g 和 41h 进行系统研究。其中化合物 39e具有最突出的QS抑制活性。例如,在最小抑制浓度和生长抑制的实验中,39e对细菌的生长几乎没有影响,这不会像传统的抗菌剂或杀菌剂那样对细菌施加很大的选择性压力,从而减弱获得性耐药性的产生。另一方面,化合物39e不仅对各种毒力因子表现出优异的抑制活性,有效抑制了生物膜的形成,还能在体外显著增强了两种抗生素CIP和CLA对两株铜绿假单胞菌的抑制活性。例如,在102.4 μg/mL时化合物39e的蛋白酶抑制活性为30.54±7.2%,在32μg/mL,化合物39e导致只有50.79+5.25%的生物膜残留。更令人兴奋的是,在感染铜绿假单胞菌PAO1的菌血症模型中,它与CIP联合显著提高了体内抗菌效果。此外,化合物39e对小鼠红细胞几乎没有溶血活性。靶向性实验结果表明,化合物39e同时靶向铜绿假单胞菌中的las,rhl和pqs三个QS系统,发挥其QS抑制活性。因此,化合物39e可以用作进一步开发抗细菌感染的有效QSI。接下来,我们创新性地将呋喃环的结构与OdDHL融合,并保持了五点药效团模型的特征。在前面研究的基础上,我们使用3-甲基-4-(4-氟苯基)-5-羟基-5-甲基呋喃-2(5H)-酮作为母核,并在呋喃环的3-和5-位引入酰胺或酯基作为极性结构域。最后,我们设计并合成了 4-(4-氟苯基)-5-羟基-3,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮类似物(Q系列)和3-(氨基甲基)-4-(4-氟苯基)-5-羟基-5-甲基呋喃-2(5H)-酮类似物(R系列),在初步测定这两个系列化合物绿脓菌素抑制活性后,我们综合这两个系列中活性较好的取代基,进一步设计合成了 3-(氨基甲基)-4-(4-氟苯基)-5-羟基-5-甲基呋喃-2(5H)-酮类似物(S系列),并对这些化合物的QS抑制活性进行了评价。结果表明,这三个系列化合物均具有好的群体感应抑制活性。特别是S系列化合物活性最为突出。化合物46h在不影响细菌生长的情况下在102.4 μg/mL能抑制65.34±6.52%绿脓菌素的产生并在64 μg/mL抑制60.33±2.11%生物膜的形成。此外,在后续的实验中,化合物46h在扫描电镜实验中被进一步证明能抑制生物膜的形成和能以浓度依赖的方式抑制细菌的群集运动,并且在与抗生素联合使用的研究中,这些化合物在体外能显著增强环丙沙星和克拉霉素的抗菌活性,且呈浓度依赖性。此外,化合物46h可以显著提高小鼠感染模型中环丙沙星的细菌清除率。对其机制的进一步研究表明,化合物46h可以以浓度依赖的方式抑制PAO1-lasB-gfp、PAO1-rhlA-gfp和PAO1-pqsA-gfp的荧光表达,但不干扰 PAO1-gfp,表明该化合物直接靶向QS系统。为了进一步提高呋喃酮化合物的QS抑制活性,我们创新性在呋喃酮环上引入羟肟酸结构设计了 T系列化合物,希望可以通过羟肟酸和铁发生螯合,从而增强QS抑制活性。其中,化合物48b在102.4 μg/mL时能抑制79.69±5.62%绿脓菌素的产生和46.43±2.74%鼠李糖脂的产生。并被证明能有效的抑制生物膜的生成。特别的,48b能以浓度依赖的方式促进铁载体pyoverdine和pyochelin的荧光表达,证明了该化合物的铁螯合作用。总的来说,我们从不同的角度设计了 4-氟苯基-5-亚甲基-2(5H)-呋喃酮衍生物、3-(氨基甲基)-4-(4-氟苯基)-5-羟基-5-甲基呋喃-2(5H)-酮衍生物和N-((4-(4-氟苯基)-1-羟基-5-亚甲基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)甲基)苯甲酰胺衍生物并测定了它们的QS抑制活性,结果表明,这些新结构的化合物具有良好的QS抑制活性,能有效的抑制毒力因子的产生和生物膜的形成,并且还能通过与抗生素联用来治疗细菌感染,给解决细菌耐药性提供了新的思路和方法。本研究中,我们以QS为靶标,经过广泛的文献调研,并根据自诱导剂和已有的QSI的结构特征,然后利用分子拼接和生物电子等排原理等药物设计策略设计并合成了 20个系列共197个化合物,并从中选出了 7j、20c、39e、46h和48b这几个QS抑制活性突出的化合物。我们通过测定化合物的MIC值和铜绿假单胞菌在含一定浓度化合物的细菌培养液中的生长曲线来确定化合物对细菌生长的影响。并测定了化合物对QS系统调节的各种毒力因子(例如:绿脓菌素、鼠李糖脂、蛋白水解酶和群集运动等)和生物膜的抑制活性从多方面来确定化合物的QS抑制活性。但由于单独的QSI可能不足以完全清除细菌,我们进一步测定了化合物和抗生素环丙沙星和克拉霉素的联用效果,期待达到不仅能清除细菌又能解决细菌耐药性的目的。最后,四种荧光报告菌株PAO1-lasB-gfp、PAO1-rhlA-gfp、PAO1-pqsA-gfp和PAO1-gfp被用来进一步测定化合物对铜绿假单胞菌三个QS系统的靶向性。本研究中众多结构多样性的QSIs为对抗铜绿假单胞菌感染注入了新的活力。
关键词: 群体感应抑制剂 ；苯并噻唑 ；苯并噁唑 ；呋喃酮
被引量
1
摘要： 恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一,其治疗、治愈一直是科学界和医学界的研究热点。临床应用的喹唑啉类靶向抗肿瘤药物,如吉非替尼、厄洛替尼和拉帕替尼等在肿瘤初期治疗时疗效显著,但是用药一段时间后均会产生诸如耐药、肝毒性等问题,因此亟待开发出高药效、低毒性、低耐药性的新型抗肿瘤药物。本研究在了解肿瘤流行现状及其治疗方式,学习表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR）及其相关信号通路和线粒体以及它们在肿瘤发生发展过程中的调控作用,研究已上市和临床试验中的喹唑啉类抗肿瘤药物的现状及其作用机理,总结喹唑啉类抗肿瘤化合物的结构修饰、构效关系研究进展及其在生物检测应用的基础上,对本实验室已有化合物的抗肿瘤活性、作用机理、构效关系及在细胞成像中的应用进行了研究。主要研究内容及结果如下:1.应用噻唑蓝（Methyl Thiazolyl Tetrazolium,MTT）法检测了本实验室合成的A-G七类共158个新化合物对五种人肿瘤细胞的增殖抑制活性,结果表明七类化合物的肿瘤增殖抑制活性具有明显的差别,其中,6-（5-取代呋喃-2-基）喹唑啉类化合物（A类）、4-(4-（E）-丙烯基苯氨基)喹唑啉类化合物（B类）、6,7-双（吗啉基烷氧基）喹唑啉类化合物（C类）、6-氟喹唑啉类化合物（D类）、靛红杂合喹唑啉类化合物（F类）活性较强,1-脱氧野尻霉素（1-DNJ）杂合喹唑啉类化合物（E类）和其他杂环类新化合物（G类）活性较弱。特别是A类化合物中的4-(3-氯-4-（3-氟苄氧基）苯基氨基)-6-（5-羟甲基呋喃-2-基）喹唑啉（T5）、B类化合物中的4-(4-（E）-（丙烯-1-基）苯基氨基)-6,7-二-（3-吗啉基丙氧基）喹唑啉（T25）、C类化合物中的4-(3-氯-4-（3-氟苄氧基）苯基氨基)-6,7-二-（3-吗啉基丙氧基）喹唑啉（T31）和D类化合物中的4-(3-氯-4-（3-氟苄氧基）苯基氨基)-6-氟-7-（哌嗪-1-基）喹唑啉（T44）能够显著抑制肿瘤细胞的增殖,并呈现较好的剂量依赖效应。T5作用于SW480、A431、A549和NCI-H1975细胞时,IC50分别为 5.58、3.64、7.35 和 3.01 μM;T25 作用于 SW480、A431、A549和 NCI-H1975 细胞时,IC-50分别为 6.08、1.35、8.83 和 5.53 μM;T31 作用于 SW480、A431、A549、HCC827 和 NCI-H1975 细胞时,IC50分别为 3.27、1.31、1.65、0.37和 4.87μM;T44 作用于 SW480、A431、A549、HCC827 和 NCI-H1975 细胞时,IC50分别为1.75、0.98、1.55、0.71和2.30 μM。构效关系分析表明B类化合物6、7位双吗啉基取代、C类化合物4位3-氯-4-（3-氟苄氧基）取代、D类化合物7位哌嗪基或者1-（二乙氨基乙基）哌嗪基取代时,有利于增强化合物抗肿瘤细胞增殖活性;F类化合物中将靛红结构单元导入呋喃基的5位,且靛红基1位N用二乙氨基乙基修饰时能有效增强化合物抗肿瘤细胞增殖的活性;与本研究中测试的其他几类杂环（吡咯并三嗪、芳氨代-α-呋喃葡萄糖、苦参碱）衍生物相比,含喹唑啉母核的化合物具有较高的抗肿瘤细胞增殖活性。2.用酶联免疫吸附测定（Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay,ELISA）法检测了抑制肿瘤细胞增殖高活性的化合物对野生型EGFR（Wild Type EGFR,EGFRwt）的抑制活性,结果表明部分受试化合物对EGFRwt具有一定的靶向抑制作用,特别是化合物T5、T25和T31能够显著抑制EGFRwt的活性,IC50分别为5.06,20.72和6.99 nM。通过Sybyl软件进行分子对接,分析了 T5、T25和T31与EGFR之间的作用方式,结果显示T5、T25分别与EGFR之间形成2个氢键;T31与EGFRwt之间形成4个氢键,其中的2个氢键位于EGFR天冬氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（Asp-Phe-Gly,DFG）结构域。以A549为受试细胞,应用蛋白质印迹法（Western Blot,WB）分析了 T5、T25和T31对EGFR及其下游相关信号通路的影响,研究结果表明它们均是通过抑制EGF/EGFR信号通路的活化,进而阻断下游信号通路PI3K/AKT和RAS-RAF-MEK-ERK,发挥其抑制A549细胞增殖的作用;应用商业化测试方法检测了化合物T31对突变型EGFR活性的抑制作用,结果表明T31能够显著抑制EGFRT790M的活性,IC50为9.28 nM。细胞凋亡及细胞周期分析结果表明T31能够诱导A549细胞凋亡并将细胞周期阻滞在G0/G1期。以上结果说明T5、T25是有潜力的EGFRwt抑制剂,T31是有潜力的EGFRwt和EGFRT790M抑制剂。3.基于受试化合物对A549细胞增殖的抑制活性,通过Sybyl软件构建了CoMFA和CoMSIA模型,进行了靶向EGFR类（A、B、C类）化合物的三维定量构效关系分析（the Three-Dimensional Quantitative Structure Activity Relationship,3D-QSAR）,结果表明喹唑啉4、6、7位的适当修饰如增大4位苯氨基取代基体积及苯氨基电正性,增加4位氢键供体及疏水性基团;增加6、7位的电负性以及取代基的体积,减少6位取代基氢键供体,增加6位疏水性基团、增加7位氢键受体及亲水性基团,有利于提高化合物的抗肿瘤活性。4.通过ELISA法检测了 E类化合物对EGFRwt活性的抑制作用,结果表明该类化合物中的4-（3-氯-4-氟苯基氨基）-6-甲氧基-7-(3-(（2R,3R,4R,5S）-2-羟甲基-3,4,5-三羟基-1-哌啶基)丙氧基)喹唑啉（T73）能够有效抑制EGFRwt的活性,IC50为1.79 nM;已有结果表明T73对α-葡萄糖苷酶具有较好的抑制活性,IC50为0.39 μM。这种结果预示着通过对T73的结构改造,进而改善化合物的生物利用度,有望开发出靶向EGFRwt和α-葡萄糖苷酶的双靶点抑制剂,为糖尿病携带肿瘤患者的治疗带来新的希望。5.用ELISA法和WB分别检测了 D类化合物中的化合物T44对EGFRwt活性和EGFR信号通路的抑制作用,结果表明T44对EGFR没有明显抑制作用。应用人蛋白酪氨酸激酶（Protein Tyrosine Kinase,PTK）磷酸化抗体阵列进行了激酶谱筛选,评价了 T44对71中PTK活性的影响,结果表明T44不是靶向作用于EGFR,有可能靶向作用于ALK、ACK1、BTK、ABL1或者BMX蛋白发挥抗肿瘤作用,此结果需要进一步研究。细胞凋亡、细胞周期和细胞克隆形成实验表明T44能够诱导A549细胞凋亡,将该细胞周期阻滞在G0/G1期,也能够显著抑制A549细胞克隆的形成。T44光学性能的研究结果表明其具有良好的荧光性能。显微成像分析其在细胞内成像及亚细胞定位的结果表明T44能够迅速被细胞摄取,在细胞中发出蓝色荧光并定位于细胞线粒体。利用流式细胞仪结合相应标记试剂和WB研究了 T44对线粒体功能的影响,结果显示T44能够降低线粒体膜电位,升高线粒体内活性氧的水平;能够降低caspase9、caspase3的表达水平,升高cleaved caspase 9、cleaved caspase 3的表达水平。移植A549瘤细胞的斑马鱼模型检测结果表明T44能够抑制斑马鱼体内A549移植瘤的增殖与迁移。以上结果说明T44主要是通过调控线粒体功能,发挥其抗肿瘤及诱导细胞凋亡的作用,是有潜力的抗肿瘤候选化合物。6.对D类化合物中的4-(3-氯-4-（3-氟苄氧基）苯基氨基)-6-氟-7-(4-（2-甲氧基乙基）哌嗪-1-基)喹唑啉（T52）的光学性质进行了研究,结果表明T52具有良好的荧光性能。MTT法分析结果表明T52细胞毒性较低,作用于多种细胞（A549、Hela、LO2、HepG2、MCF-7和HEK293A）时,对细胞增殖没有明显的影响。显微成像研究结果表明T52能够对细胞荧光成像且定位于细胞线粒体。以上结果说明T52在细胞成像方面具有一定的应用潜力。同时利用晶体X-射线衍射法对T52的晶体结构进行了分析,该结果将有助于T52后续进一步的研究。
关键词: 表皮生长因子受体(EGFR) ；线粒体 ；喹唑啉类化合物 ；抗肿瘤活性 ；抗肿瘤机理
被引量
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摘要： 苯并噻唑类化合物的合成方法成熟简单,具有较长的荧光发射波长和较高的量子产率,其结构单元的杂原子可作为配位点参与金属离子的配合,此类化合物在荧光成像领域具有很好的应用前景。希夫碱是一类可与过渡金属离子螯合配位的亚胺化合物,具有良好的生物活性和光化学性能,可用于检测重金属离子。苯并噻唑和希夫碱的优异性能引起了研究者的极大关注,本文设计并合成了三种检测金属离子的荧光探针,工作总结如下:第一章:首先概述了过渡金属离子在环境和人类日常生活中的作用和危害,其次对荧光探针的结构及其响应机理进行了归类和总结,最后阐述了Cu2+和Zn2+荧光检测的研究进展。第二章:以2-羟基-5-甲基苯甲醛为原料,经Duff、缩合等四步反应合成了一种新的“turn-off”型希夫碱荧光探针9-（9H-芴基）甲基-2-（3-苯并噻唑基）-2-羟基苯甲亚氨基肼基-1-甲酸酯（L1）。在Tris-HCl缓冲液（20.0 mmol,pH=7.40）中,L1与Cu2+发生络合,引起其在590 nm处的荧光强度急剧下降,该现象可用于选择性识别检测Cu2+,检出限为2.88×10-6 M。等摩尔连续变化法、高分辨质谱实验均表明,该探针L1与Cu2+以1:1结合,结合常数为2.78×10～4 M-1,并通过相关红外数据进一步阐明探针与铜离子可能的结合位点。此外,探针L1具有良好的生物相容性和细胞膜穿透性,可以实现He La细胞内铜离子的荧光成像,有望在生物医学领域进一步发展。第三章:经Duff、缩合等三步反应设计合成了一种新型的希夫碱荧光探针2,2'-二（1-羟基-5-甲基-2''-苯并噻唑基）苯甲亚胺基二乙胺（L2）,核磁氢谱、碳谱和质谱确认了L2的化学结构。在Et OH:Tris-HCl=3:2（V/V,20.0 mmol,pH=7.40）的溶剂中加入Zn2+,体系在480 nm处的荧光颜色由黄色变为蓝色且强度增强,该机理可用于选择性识别Zn2+,检出限为6.04×10-8 M。等摩尔连续变化法、高分辨质谱实验均表明,该探针L2与Zn2+结合比为1:1,结合常数Ka=1.44×10～5 M-1。此外,探针L2能特异性识别He La细胞中的Zn2+,这为探针L2的实际应用提供了一些依据。第四章:以2-肼基苯并噻唑为原料,经一步缩合反应合成了一种新型希夫碱荧光探针1-异丙基-3-（4-氟苯基）-2-[2'-（2''-苯并噻唑基）肼基]丙烯基吲哚（L3）,通过核磁氢谱、碳谱、质谱对其结构进行了表征。在DMF中加入Zn2+后,体系在580 nm处的荧光强度显著增强,呈黄色荧光,检出限为2.24×10-8 M。等摩尔连续变化法、高分辨质谱实验均表明,该探针L3与Zn2+以1:1络合,结合常数为1.07×10～5 M-1。有望发展分子探针L3用于定量检测微量Zn2+。第五章:对研究内容的总结和展望。
关键词: 荧光探针 ；希夫碱 ；Cu2+ ；Zn2+
摘要： 纤维化的主要特征是细胞外基质的过渡沉积,而细胞外基质的主要成分是胶原蛋白。胶原蛋白的含量约占人体蛋白质总量的三分之一和人体皮肤干重的四分之三,其生物学合成过程主要包括一系列原胶原的翻译后修饰,其中修饰过程需要5种酶的参与,包括3种胶原蛋白羟化酶和2种胶原蛋白糖基转移酶。在3种胶原蛋白羟化酶中,胶原脯氨酰-4-羟化酶(C-P4H)能够将原胶原中(2S)-脯氨酸转化为成熟胶原蛋白三螺旋结构稳定所必需的(2S,4R)-4-羟基脯氨酸。因此C-P4H被认为是治疗纤维化疾病的重要靶点之一。现阶段C-P4H抑制剂的研究仍然处于起始阶段。已发现的C-P4H抑制剂都存在许多相同的问题,如细胞活性差,脱靶效应强,细胞毒性高。因此本课题首先在全面总结前期已报道的C-P4H抑制剂构效关系的基础上,设计、合成新型小分子化合物,以期寻找新的细胞活性佳的C-P4H小分子抑制剂。其次,C-P4H抑制剂的是否具有器官靶向性是能否成功研发C-P4H抑制剂的关键之一,因此本文还针对肾靶向载体连接片段进行研究。本课题的研究工作主要包括以下部分:一、化合物的设计、合成与细胞活性筛选在化合物的设计初始阶段,以基于C-P4H蛋白与C-P4H抑制剂形成的结合物模型的认知而提出的单侧吡啶环羧基邻位修饰方案以及文献总结的C-P4H抑制剂结构与活性关系为基础,在[2,2'-联吡啶]-5,5'-二羧酸的单侧羧酸邻位引入甲氧基,设计成新型4-甲氧基-2,2’-联吡啶骨架结构并进行结构修饰合成21个新型小分子化合物,然后在HSC-T6细胞中评价其抗纤维化细胞活性。研究结果表明:其中有15个化合物具有不同程度的细胞活性。此研究为进一步设计细胞活性更好的C-P4H抑制剂指明方向。在化合物深入设计阶段,以4-甲氧基-2,2’-联吡啶骨架结构,生物电子等排原理以及单侧吡啶环羧基间位修饰方案为基础,拟以双氮杂环(吡嗪,嘧啶,咪唑)替换4-甲氧基吡啶结构设计新型骨架结构,同时考虑到嘧啶具有多种生物活性,所以选择2-(2-吡啶基)嘧啶骨架为主要研究对象并进行结构修饰合成49个新型小分子化合物,然后在HSC-T6细胞中评价其抗纤维化细胞活性。研究结果表明:15个化合物对HSC-T6细胞的抑制活性强于阳性对照药吡非尼酮(PFD)、2,4-PDCA和bipy55'DC,其中6-(5-(对甲苯甲氨基甲酰基)嘧啶-2-基)烟酸乙酯(3-12q)和6-(5-(((3,4-二氟苯基)氨基甲酰基)嘧啶-2-基)烟酸乙酯(3-12u)的细胞的活性最佳,IC50值分别为45.69μM和45.81μM。最后,基于2-(2-吡啶基)咪唑骨架衍生物的C-P4H抑制活性和细胞活性,文献总结的构效关系以及单侧吡啶环羧基邻位或间位修饰方案,设计了三个系列咪唑并萘啶类骨架结构,并进行结构修饰合成了60个新型小分子化合物,然后在HSC-T6细胞中评价其细胞活性。该类化合物的溶解性和细胞活性较差。由于已知C-P4H抑制剂普遍无细胞活性,因此以增强目标化合物的细胞活性为主要目标。在化合物的设计、合成与细胞活性筛选阶段,共合成三大类131个新型小分子化合物,其中2-(2-吡啶基)嘧啶类化合物(3-12q和3-12u)表现出较好的抗纤维化细胞活性。研究结果证明了单侧吡啶环羧基邻位或间位修饰方案的可行性,并为下一步研究奠定基础。二、化合物3-12q与3-12u的抗纤维化机制研究基于131个化合物的细胞活性筛选结果,选择化合物3-12q和3-12u进行抗纤维化机制研究。本文采用天狼猩红染色实验测试化合物3-12q和3-12u对总胶原蛋白的抑制情况;采用ELISA实验检测化合物3-12q和3-12u对I型胶原蛋白的影响;采用羟脯氨酸含量测定的方法判断化合物3-12q和3-12u对C-P4H的抑制情况。研究结果表明:1.化合物3-12q和3-12u能够以剂量依赖性的方式降低HSC-T6细胞中总胶原蛋白的含量,且明显好于阳性对照药吡非尼酮。2.化合物3-12q与3-12u能够明显减少HSC-T6细胞中I型胶原蛋白的含量,且化合物3-12q的作用效果稍微强于化合物3-12u。三、谷氨酰胺肾靶向载体连接片段的设计、合成与体外释放C-P4H蛋白在人体大部分器官中广泛表达,将C-P4H抑制剂送达肾脏,而不影响其它正常器官的功能已成为能否将C-P4H抑制剂用于肾纤维化疾病治疗的关键之一,因此本文对肾靶向载体连接片段进行研究。基于N5-苯基谷氨酰胺能够被肾脏中丰富存在的γ-谷氨酰转肽酶快速识别转化,从而设计合成全修饰谷氨酰胺肾靶向载体连接片段,并在体外考察其释放药物活性成分的能力。研究结果表明,化合物S4682-Gln能够在PBS缓冲溶液中稳定存在,而当仅有γ-谷氨酰转肽酶存在的情况下,化合物S4682-Gln释放出部分C-P4H抑制剂S4682,说明所设计的新型全修饰谷氨酰胺载体连接片段具有潜在的肾靶向性作用。但是进一步实验发现这类化合物在血浆中不稳定。该研究成果为进一步研究肾靶向性C-P4H抑制剂奠定基础。综上所述,本论文以增强C-P4H抑制剂细胞活性为主要目标。以基于对已报道的C-P4H蛋白与C-P4H抑制剂形成的结合物模型的认知而提出的单侧吡啶环羧基邻位或间位修饰方案和对已报道全部C-P4H抑制剂构效关系的分析总结为基础,共设计五种相互联系的新型骨架结构,成功合成131个新型小分子化合物。这些化合物拓展了C-P4H抑制剂的结构类型。通过HSC-T6细胞评价化合物的抗纤维化细胞活性,其中2个化合物(3-12q和3-12u)在细胞中表现出较好的活性,并且能够以剂量依赖性的方式减少HSC-T6细胞中的I型胶原蛋白和总胶原蛋白的含量。此外谷氨酰胺肾靶向载体连接片段的研究也为肾靶向C-P4H抑制剂的研究奠定靶向基础。而化合物深入的生物作用机制和化合物对C-P4H蛋白的具体抑制率测试工作仍在进行中。
关键词: 胶原 ；脯氨酰-4-羟化酶 ；抑制剂 ；生物活性 ；合成
被引量
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摘要： 氮杂丙烯啶类化合物是一类非常重要的化合物,同时,也是自然界中存在的最小的一类含氮不饱和的三元环状化合物。这类化合物存在于许多具有生物活性的天然产物中,大部分的氮杂丙烯啶类的化合物是从金色链球菌中提取分离出来的。例如,米勒和其合作者于1970年从链霉菌中分离出azirinomycin,此化合物为含有2H-azirine环的天然产物的第一个例子,发现其对革兰氏阳性和革兰氏阳性菌均表现出广泛的体外抗菌活性。由于氮杂丙烯啶的三元环结构中存在较大的环张力,是许多有机合成中的重要中间体。近些年来,越来越多的化学家们致力于氮杂丙烯啶类化合物的合成方法学研究。目前,合成氮杂丙烯啶类化合物的方法不是特别多,经过查阅文献调研以后,得知已报道的主要合成方法主要有以下几种:（1）经典的Neber反应:以对甲苯磺酸肟为底物,在碱性条件下夺取肟的α位的氢,产生碳负离子,接着碳负离子进攻分子内的氮,随着对甲苯磺酸根的离去,生成2H-氮杂丙烯啶产物。（2）叠氮类化合物通过光解或加热得到2H-氮杂丙烯啶:乙烯基叠氮底物在加热或光照条件下,发生分子内的环合过程,生成2H-氮杂丙烯啶产物。（3）氮杂环丙烷类的衍生物通过消除反应或Swern氧化得到目标产物。当与氮杂环丙烷的氮原子相连的是磺酰基,亚磺酰基,乙酰基或氯时,在碱性条件下,倾向于发生消除反应得到目标产物,而在氧化条件下,该底物经历Swern氧化得到目标产物。（4）通过异恶唑及其衍生物的开环重排反应得到。异恶唑在加热,光照,路易斯酸或过渡金属的催化下,发生缩环反应,生成2H-氮杂丙烯啶,通过此方法也可合成手性2H-氮杂丙烯啶类化合物。（5）由腈类与卡宾发生分子间环合得到。此方法由于收率低的原因没有得到广泛使用。（6）由β-单取代烯胺制备2H-氮杂丙烯啶类化合物。2009年,我们课题组开发了用β-单取代烯胺为底物,在高价碘试剂的作用下,高效合成了一系列的2H-氮杂丙烯啶类化合物,此方法具有原料简便易得,反应条件温和,操作简单,收率高,应用范围广等特点。2H-氮杂丙烯啶类化合物是自然界中存在的最小的含氮三元环状化合物,具有较强的环张力,是有机合成中的重要中间体,并且在有机合成界中,一直是化学家们研究的重点和热点。这类化合物可以看作是各类具有生物活性骨架如吲哚,吡咯,恶唑,β-内酰胺类环状化合物的前体。例如,在金属钼的催化下,2H-氮杂丙烯啶衍生物可与丁炔二酸二甲酯反应经历[2+2]环合及开环过程生成吡咯衍生物。此外,2H-氮杂丙烯啶衍生物的重排反应是合成吲哚环化合物的重要方法。通常在加热条件下2H-氮杂丙烯啶衍生物可高收率的得到吲哚衍生物。此外,有文献报道2-羟基-2H-氮杂丙烯啶可与二羰基脂类反应,N原子首先对羰基进行亲核加成,然后氮杂丙烯啶开环,最后经过分子内亲核加成形成3-噁唑啉衍生物。含氟官能团如-F,-CF3,-SCF3,等是一类重要的结构单元,由于它们的引入可以增强药物活性并改善药物的代谢特性,提高药物的生物利用度,在医学界及有机生物学界得到了广泛的关注。据统计,在现有的上市药物中约有20%的药物中至少含有一个氟原子。例如,最早上市的抗癌药5-氟尿嘧啶,选择性血清素再吸收抑制剂,临床上用于治疗抑郁的Prozac?等。可见氟官能团在药物合成中的重要性。在近些年,氟化学在全世界的关注下实现了快速的发展,综合已报道的引入氟原子的方法中我们可以归纳为如下三原理。1,利用亲核性氟试剂引入氟原子;2,利用亲电性氟试剂引入氟原子;3,利用氟自由基引入氟原子。最近,高价碘化学取得了显着的进展,并且已经证明这类“绿色”氧化剂显示出许多优质的特性,这其中包括温和的氧化性质,与过渡金属相似的化学行为,以及环境友好的特点。其中,带有两个氟原子的二氟碘代芳烃（ArIF2）已被广泛用于合成应用。例如,利用二氟碘苯可以在1,3-二羰基化合物或酮的衍生物的α位引入氟原子。此外,最近利用间氯过氧苯甲酸,手性碘苯,氢氟酸铵盐可以实现高对映选择性的实现烯烃的二氟化。此类方法具有底物适用性广,反应条件温和,对映选择性高等特点。但现有的氟化方法还不能满足药物合成的需求,继续对有机氟化学进行深入研究,探索出更加实用的、条件温和的氟化方法势在必行。我们课题组在对高价碘试剂长期研究中发现,高价碘试剂在氧化C-N键,C-C键及C-O键具有突出的作用。2009年,我们课题组以β-单取代烯胺为底物,在氧化剂二醋酸碘苯（PIDA）作用下,高收率的得到了一系列2H-氮杂丙烯啶产物。此外,同样是以β-单取代烯胺为底物,在亚碘酰苯和三氟乙醇溶剂中,我们成功的制得2-三氟乙氧基取代的2H-氮杂丙烯啶产物。受到以上方法的启发,我们设想是否可以利用氟化高价碘把氟原子引入到烯胺底物中,同时实现分子内的环合,得到氟代的2H-氮杂丙烯啶产物。为验证此想法是否可行,我们用β-单取代烯胺脂为底物,对该反应进行了研究。在反应条件的摸索过程中,我们首先进行了大量实验来验证我们所设计的在高价碘试剂作用下,设想的偶联反应能否发生。非常幸运的是,当我们筛选到用亚碘酰苯为氧化剂,Et3N·3HF为氟源时,我们首次得到了目标产物,但收率比较低。接着我们对反应的温度、时间、溶剂、浓度、添加剂的使用以及氧化剂的种类,这几方面的影响,进行了一系列的缜密的研究。首先,我们对反应的温度进行了研究,我们分别在设计好的一系列的不同温度下进行对照试验,最后发现该反应室温就能够完成,加热和冰浴对该反应的影响不大,只是低温会延长反应时间。在浓度方面,我们发现低浓度有利于减少副反应的发生。氧化剂只有亚碘酰苯的收率最好,加入添加剂不能提高反应的收率。确定了反应的最优条件之后我们对该反应的适用范围及其局限性进行了研究。含有富电子或缺电子芳基的烯胺基酯的反应均顺利进行,提供相应的氟化2H-氮杂丙烯啶产物,产率为中等至良好。具体而言,在苯环中带有给电子基团和吸电子基团的烯胺以高收率得到所需产物,而在对位具有强给电子甲氧基的底物不能得到产物。同时,除对位甲氧基取代的底物外,在对位带有取代基的烯胺产物的收率高于相应的间位和邻位取代的烯胺。带有萘基的烯胺也以良好收率得到相应的氟化产物。接下来,测试了一系列带有不同酯部分的底物。带有正丁酯,异丙酯,叔丁酯和苯乙酯的烯氨基酯也顺利地反应,以良好收率得到相应的氟化2H-氮杂丙烯啶。进一步的实验表明,该方法适用于范围广泛的烯胺酮类,尽管相应的产品是以较低的收率获得的。为了扩大反应范围并研究羰基是否为该反应所必需的,将模板物底的羰基用吸电子氰基替换。但是相应的（Z）-3-氨基-3-（4-氯苯基）丙烯腈仅经历分子内环合,最终形成3-（4-氯苯基）-2H-氮丙啶-2-甲腈5,产率49%。令人失望的是,当携带强吸电子硝基的烯胺底物在最佳反应条件反应时,没有发生反应并且原料以93%收率被回收。由于2H-氮杂丙烯啶是一类重要的有机反应中间体,在一定的条件下,可以继续反应生成其他的杂环化合物。利用我们课题组以前所使用的方法。我们可以比较高效的将2-氟代-2H-氮杂丙烯啶经过分子内重排转化为2-氟代-的异恶唑衍生物。最后,我们对反应的机理进行了深入的研究。为了准确的揭示此反应的机理,以便于我们对其进行深入的研究,我们首先进行了一组控制实验。在最优的条件下,我们将氧化剂的量减少为1.1个当量,Et3N·3HF减少到一个当量,其他的反应条件和最佳反应条件一样,我们没有检测到氟代烯胺脂的产物。这可能是由于该化合物不稳定的缘故。幸运的是,当我们采用N-苯基取代的烯胺脂为底物,采用以上条件时,我们成功检测到2-氟代烯胺脂产物的形成。另外,我们有根据前人文献合成出α-氢取代的2H-氮杂丙烯啶,然后将其在最优条件下反应,我们没有检测到2-氟代-2H-氮杂丙烯啶的形成。基于以上的机理验证试验,我们推测了一个最有可能的反应机理。即亚碘酰苯和Et3N·3HF反应,原位生成氟化高价碘（PhIF2）,β-单取代烯胺底物和氟化高价碘作用形成2-氟代的烯胺,接着该中间体和另一分子氟化高价碘作用形成2-氟代-2H-氮杂丙烯啶产物。总而言之,我们发展了一种简便、新颖的方法来制备2-氟代-2H-氮杂丙烯啶类化合物。利用温和的高价碘氧化剂亚碘酰苯和Et3N·3HF一步实现了分子间的C-F键和分子内的C-N键的构建。该方法的明显特征是合成步骤简单、条件温和、底物适用性比较广泛,而且产物可进行良好的转化反应。且产物具有潜在的生物活性,为将来的生物活性研究奠定了基础。
关键词: 2-氟代-2H-氮杂丙烯啶 ；烯胺 ；二氟碘苯 ；原位生成 ；串联反应 ；氟化 ；氟代异恶唑
摘要： 为了寻找新的含2-噻唑基丙烯腈结构的先导化合物,利用2-(4-芳基噻唑-2-基)乙腈与酰氯在吡啶或氢化钠存在下反应,合成了9个2-(4-芳基噻唑-2-基)-3-羟基丙烯腈类化合物,其中8个为新化合物,利用1H NMR、MS和元素分析对其结构进行了表征。初步的生物活性测定结果表明,部分化合物在供试浓度下具有一定的杀虫、杀菌活性,其中化合物5f在100mg/L下对棉花枯萎病菌Fusarium oxysporium的抑制率超过90%,化合物5e在250mg/L下对蚕豆蚜Aphis fabae的致死率达95%。毒力测定结果表明,5e对蚕豆蚜的活性优于对照化合物2-[4-(2,6-二氟苯基)-2-噻唑基]-3-羟基-3-[3-(2-氯吡啶基)]丙烯腈(6)。
关键词: 3-羟基丙烯腈 ；合成 ；生物活性
被引量
5
【会议论文】 •
+1位作者
会议名称： 第八届全国新农药创制学术交流会
会议时间： 2009-05-01
摘要： 为了寻找生物活性良好的噻唑基丙烯腈类化合物，利用2-(4-(2，6-二氟苯基)噻唑-2-基)乙腈3与取代氯甲酸酯4在碱存在下反应，合成了8个2-[4-(2，6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羟基-3-烃氧基丙烯腈化合物5，均为首次报道的丙烯腈类化合物。化合物结构经1H NMR、IR、MS和元素分析表征。初步生物活性测定结果表明，在试验浓度下，目标化合物均具有一定的杀虫和抑菌活性，其中化合物5f和5h在100mg/L浓度下对炭疽病菌的抑制率达95％;化合物5g在250 mg/L浓度下对棉红蜘蛛的致死率达85％。
关键词: 2-氰基-4-(2.6-二氟苯基)噻唑 ；噻唑丙烯腈 ；合成方法 ；生物活性
【会议论文】 •
+1位作者
会议名称： 第七届全国农药交流会
会议时间： 2007-01-01
摘要： 含氮杂环化合物由于其独特的作用机制及其高活性、高选择性、高环境相容性的特点，一直是新农药发展的主流。噻唑基丙烯腈类农药因其对哺乳动物及鱼类低毒、安全备受青睐。本文采用二氯烟酸的酰氯与2-氰甲基-4-(2',6'-二氟苯基)噻唑反应得到了新的先导化合物的中间体2-[4-(2,6-二氟苯基)-2-噻唑基]-3-羟基-3-[3-(2-氯吡啶基)]丙烯腈，避免使用羰基二咪唑，降低了原料成本，为后续系列化合物的合成奠定了基础。
关键词: 农药中间体 ；氮杂环化合物 ；环境相容性 ；噻唑基丙烯腈类农药 ；合成工艺
摘要： 近些年来，炔丙醇在有机合成方面的应用日渐增多，尤其是在过渡金属催化下，从炔丙醇出发可以在温和条件下方便高效地构建许多结构复杂的有机分子。例如，一些典型的杂环骨架如呋喃、吡咯、嘧啶、噻唑、噁咗等都可以从炔丙醇或其酯出发通过炔丙基取代反应和后续的成环反应顺利构建。此外，炔丙醇中的多官能团（如羟基和炔键）特性使之可以通过设计各种串联反应合成复杂分子。鉴于这些特点，炔丙醇在有机合成方法学的研究和有机分子构建中的作用越来越重要，从而导致有机化学界对炔丙醇化学的研究热情逐日高涨。这可以从近年来有关炔丙醇化学的研究论文数量和质量两个方面略窥一二。
本论文的研究内容主要是利用炔丙醇作为反应底物，在过渡金属的催化下通过炔丙醇取代反应、炔键的亲电环化反应、重排反应和周环反应等串联反应合成磺酰腙、丙烯腈、吡唑和吡咯哩嗪等具有生物活性或者重要工业应用价值的有机化合物，并系统建立相应的有机合成方法学。本论文共分为五章，各章主要内容如下所述。
第一章:本章简要介绍了炔丙醇化学与有机化学串联反应，分为两部分:第一部为炔丙醇化学简介;第二部分为串联反应简介。
第二章:本章主要内容为炔丙醇与对甲基苯磺酰肼的串联炔丙基取代反应/aza-Meyer-Schuster重排反应研究。经典的Meyer-Schuster重排反应是指在酸催化下，二级或三级炔丙醇经过[1，3]-氧迁移重排成α，β-不饱和酮或者醛的有机化学反应。本反应是炔丙醇化学领域中著名的人名反应，已经在许多天然产物和有机小分子合成中得到了广泛的应用。尽管如此，氮杂（aza-）Meyer-Schuster重排反应，也即炔丙基肼重排为α，β-不饱和腙的反应还从来没有文献报道过。在本章的工作中，我们首次发现了aza-Meyer-Schuster重排反应，并且利用此反应与炔丙醇取代反应相互串联成功合成了一系列的磺酰腙化合物(Scheme1)。通过X射线单晶衍射的方法我们详细研究了反应过程中的立体化学问题。研究发现，产物的C=N双键构型的选择性与取代基性质和产物中取代基的空间位阻密切相关。本反应产率高，反应速度快，底物适用范围广，官能团容忍性好，且不需要无水无氧操作条件。这不仅是aza-Meyer-Schuster的首例公开报道，同时也为后续研究提供了实验和理论基础。
第三章:本章为炔丙醇与对甲基苯磺酰肼作为“联合”氰基源合成丙烯腈的串联反应研究。腈类化合物无论是在药物化学还是在材料化学中都占有其一席之地。这是因为除了氰基官能团本身的重要性以外，氰基还可以较容易的转化为其它许多有用的官能团如酰胺、酯基、氨基等。众所周知，现有的许多氰化方法都有使用高毒性氰基源的重大缺点（例如使用剧毒化学品氰化钠和氰化钾等）。为了解决这个难题，我们将炔丙醇取代反应、aza-Meyer-Schuster重排反应和aza-Peterson反应相结合发展了一种高效且实用的串联反应用于合成丙烯腈类化合物(Scheme2)。此方法在三氯化铁的催化下，以炔丙醇和对甲基苯磺酰肼作为“联合”氰基源，通过化学选择性的炔丙基取代反应（NH2取代）、aza-Meyer-Schuster重排反应和aza-Peterson消除反应的串联反应合成了一系列丙烯腈化合物。通过分离反应中间体我们阐明了反应的机理。本方法特色明显，如反应迅速，产率高，底物适用范围广，不怕氧气和水汽等。最后，我们尝试将此反应放大至5克级的水平也获得了成功，这预示了此反应的工业化应用前景。本项研究内容发表在了Chemistry-A European Journal(2012)。
第四章:本章为吡唑类化合物的串联合成反应研究。周环反应由于其反应高效、化学选择性和立体选择性好的特点在杂环化合物合成中占有非常重要的地位。尽管如此，在有机合成中广泛得到应用的也只限于环加成反应，包括著名的Diels-Alder反应和1，3-偶极环加成反应。其它两类反应，电环化反应和σ迁移反应在杂环化合物的合成中则较少得到应用。因此，利用这两类周环反应尤其是利用其串联反应合成杂环化合物显得相当具有挑战性。另一方面，吡唑是一类在药物化学、配体化学和材料化学中得到广泛应用的杂环结构单元，因此发展新的多取代吡唑环合成方法显得尤为重要。在本项研究中，我们发展了一种快速地选择性合成3，4，5-和1，3，5-三取代吡唑的串联反应(Scheme3)。本方法从炔丙醇和对甲基苯磺酰肼出发，在FeCl3的催化和碳酸铯的参与下，经过串联的炔丙醇取代反应、aza-Meyer-Schuster重排反应、电环化反应和[1，5]-σ迁移反应选择性地合成了两种不同取代模式的吡唑化合物。值得注意的是，在本方法中电环化反应和σ迁移反应以串联的方式嵌入了吡唑的合成中。最后，我们通过分离反应的关键中间体和量子化学理论计算详细阐明了反应机理。反应产率高，底物适用范围广，官能团容忍性好。本项研究内容发表在了Chemistry-A European Journal(2013)。
第五章:本章内容为吡咯哩嗪类化合物的串联合成反应研究。近些年来，一些含氮的杂环骨架例如9H-吡咯[1，2-a]吲哚，1H-吡咯[1，2-a]吲哚，3H-吡咯[1，2-a]吲哚等由于其特殊的生物活性和药用价值突显重要性。在本部分的研究中，我们利用炔丙醇和3-取代吲哚作为起始底物，在5 mol％的AgOTf的催化下，通过傅克反应和炔键的亲电环化反应的串联反应化学选择性的合成了一系列不同骨架模式的吡咯哩嗪衍生物(Scheme4)。反应底物适用范围广，官能团容忍性好，反应过程中的氧气和水汽对反应没有任何影响，反应的副产物仅为一份子的水，具有原子经济性和环境友好型两大特色。最有意义的是，本反应中的吲哚NH仅在过渡金属路易斯酸的催化下就完成了对炔键的亲核进攻关环反应，体系中没有使用任何碱和配体，这在以前还没有被报道过。本项研究内容发表在了AdvancedSynthesis&Catalysis(2010)。
关键词: 炔丙醇 ；有机合成化学 ；重排反应 ；磺酰腙 ；丙烯腈 ；吡唑 ；吡咯哩嗪
摘要： 癌症是威胁人类健康的一种恶性疾病,仅在中国,每年就有200万人因癌症死去,目前根治癌症的方式为手术治疗,但由于许多种肿瘤细胞如白血病,淋巴癌等全身性癌症、以及已经侵蚀周围组织的肿瘤无法进行手术,而化疗对身体危害极大,许多肿瘤患者不仅要承受肿瘤本身的疼痛,而且要承受化疗药物对身体造成的伤害,所以,寻找到活性高毒性小的抗肿瘤药物是世界学者面临的共同难题。本论文通过查阅资料,发现从植物中提取的白藜芦醇具有抗菌、抗炎、抗肿瘤等多种生物活性,但由于结构中含有三个酚羟基结构,导致其自身稳定性较差,并且活性较低,所以将白藜芦醇作为先导化合物,其结构中的羟基进行甲基化,并引入氰基结构合成一些列2,3-二芳基丙烯腈类化合物,所合成的化合物通过MTT等方法检测其体外抗肿瘤活性。根据文献报道,含氮杂环结构是一种易与生物体结合的杂环,其中1,2,4-三氮唑为一种公认的重要活性基团,同时,噻唑酮类化合物也是一种抗肿瘤活性基团,所以将两者进行拼合,作为桥连键,合成一系列三唑并噻唑酮类衍生物,并通过生物活性的测试,检测其抗肿瘤活性。所有化合物经1HNMR和13C NMR,IR等进行结构确证。结果显示,2,3-二芳基丙烯腈类化合物具有较好的抗肿瘤活性,其中,化合物4d[（Z）-2-（3,5-二甲氧基苯基）-3-（4-溴基苯基）]丙烯腈与4p[（Z）-2-（3,5-二甲氧基苯基）-3-（乙氧基苯基）丙烯腈)]在HeLa中的抗肿瘤活性强于紫杉醇,而且在正常细胞中有较低的毒性,表现出很好的选择性抗癌作用。该类化合物能够抑制肿瘤细胞的迁移作用,并能有效的抑制细胞停留在G2/M期。三唑并噻唑酮类衍生物也表现出不同程度的抗肿瘤活性,其中5k[（Z）-5-（3-乙酰氧基基亚苄基）-2-（3-吡啶基）噻唑并[3,2-b][1,2,4]三氮唑-6（5H）-酮]活性最佳,其在AGS细胞中的IC50值为20.3±8.3μM,是一种有效的抗肿瘤药物。
关键词: 白藜芦醇 ；2,3-二芳基丙烯腈 ；三唑并噻唑酮 ；抗肿瘤活性 ；选择抑制
摘要： 可见光是地表太阳能的主要组成,是一种廉价、无污染且无限可得的清洁能源。用可见光为能源驱使化学反应符合人类社会对可持续化学发展的要求。迄今为止,可见光催化已经成为诸多学科的研究热点。在本论文中,我们首先对近几年可见光催化在有机合成中的应用做了简明的综述,通过大量的文献背景,引证了可见光催化在有机合成中占据的重要地位。研究了可见光催化下3-羧酸酯香豆素与缺电子烯烃分子间的[2+2]环加成反应及甲基丙烯酸甲酯的活性可控自由基聚合反应。主要研究内容如下:1.室温下,以双(4,6-二氟苯基吡啶-N,C2)吡啶甲酰合铱(FIrPic)作为光氧化还原催化剂,使用3 W的蓝色LED灯为光源,合成了一系列具有环丁烷骨架的非对映异构体的目标产物。该[2+2]环加成反应除了催化量的光敏剂FIrPic外,无需加入其它辅助试剂,并且对底物的适用性非常广泛。这两种非对映异构体可以在温和的条件下发生开环反应,得到只有一种相对构型的二苯并四氢呋喃衍生物。该类骨架的化合物存在于天然产物中,且具有良好的生物活性,显示该合成策略具有潜在的应用价值。通过一系列的反应机理研究,我们发现该可见光催化的[2+2]环加成反应是通过能量转移机制进行的。这是可见光催化领域为数不多的能量转移反应之一。由于能量转移机制可避免可见光氧化-还原循环对电位的严苛要求,该研究结果对扩展可见光催化反应的应用范围具有积极的意义。2.发展了一种可见光催化的活性可控自由基聚合反应。室温下,以α-溴羰基化合物为引发剂,fac-Ir(ppy)3为光氧化还原催化剂,3 W的蓝色LED灯为光源,合成了聚甲基丙烯酸甲酯。我们仔细考察了光催化剂用量、引发剂与单体比例及不同引发剂对甲基丙烯酸甲酯聚合的影响。实验结果显示该聚合反应中不存在链转移反应,是一种活性自由基聚合。该反应只需0.005 mol%的催化剂,反应条件温和,为高分子的设计与合成提供了一种新的策略。
关键词: 可见光催化 ；环加成 ；环丁烷 ；能量转移 ；自由基聚合
被引量
1
摘要： 本文以含氮五元杂环化合物1-苯基-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮（简称PMP）、含氮六元杂环化合物1-（2-氨基乙基）-哌嗪（简称AEP）和1,4-二（3-氨基丙基）哌嗪（简称BAPP）为原料,合成了8个相应的衍生物,并以此为配体,使用溶液法或溶剂热法合成9个过渡金属配合物。采用元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱和碳谱、紫外光谱、固体荧光光谱等分析手段对产物进行表征,并通过单晶X-射线衍射解析了15个化合物的晶体结构,对部分化合物的热稳定性及电化学性质进行了研究。分别利用琼脂平板扩散抑菌法、粘度法、紫外可见吸收光谱法初步研究了部分产物的抑菌活性、与生物大分子即牛血清白蛋白（BSA）及小牛胸腺DNA （CT-DNA）的相互作用。
利用乙酰乙酸乙酯和苯肼的缩合成环反应,制备了五元氮杂环配体PMP。用溶剂热法处理不同摩尔比的PMP与乙腈,得到2个不同的化合物：烯醇式PMP（1）和4.4-次甲基-双（1-苯基-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮）(2)。用PMP与乙二胺在甲醇溶液中反应合成了1个有机盐二（5-甲基-3-氧-2-苯基-2,3-二氢吡唑）化乙二铵（3）。对所得产物进行了元素分析、红外和固体荧光光谱、核磁共振氢谱和碳谱、差热-热重分析等表征,并通过单晶X-射线衍射解析了3个化合物的晶体结构。
以PMP为配体,采用溶液法分别与氯化锌、水合醋酸锌、水合氯化镉、水合醋酸镉等金属盐反应,制备了4个PMP过渡金属配合物,并培养出其中3个配合物的单晶[Zn（PMP）2C1]_n（4）、[Cd（PMP）2]n （6）和[Cd2（PMP）2Cl4]n （7）.产物经过多种谱学手段表征确证,并利用差热-热重分析和循环伏安法研究了这些配合物的热稳定性及电化学性质。同时,研究了部分产物的生物活性,即抑菌活性、与BSA及CT-DNA的相互作用。单晶X-射线衍射分析结果表明配合物（4）是一维链状配位聚合物,配合物（6）是三维配位聚合物,配合物（7）是二维梯形配位聚合物。
在PMP存在下,采用溶液法,用二乙烯三胺（dien）分别与氯化锌、水合硝酸铜反应合成了锌配合物[Zn2（dien）2C14] （8）和铜配位聚合物{[Cu（dien）NO3]NO3}n（9）。采用元素分析、红外光谱、单晶X-射线衍射等手段对产物进行了结构表征,利用差热-热重、循环伏安法研究了它们的热稳定性、电化学性质。
在五元氮杂环5,5-二甲基海因（简称DMH）存在下,用溶剂热法处理水合氯化铜与乙腈的混合物,制备出1个具有笼状结构的双核铜配合物[Cu2C12（μ-Ac）4] （H3C2ONH）2（10）。采用元素分析、红外光谱及单晶X-射线衍射方法对其结构进行了表征,利用循环伏安法研究了其电化学行为。
利用BAPP与丙烯腈的亲核加成反应合成了一个新型的含哌嗪环四腈化合物,N,N, N',N'-四（2-氰基乙基）-1,4-二（3-氨基丙基）哌嗪（11）,利用元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱、差热-热重分析、单晶X-射线衍射等手段对产物进行了表征。
利用BAPP与多种芳香醛或丹皮酚的缩合反应制备了5个Schiff碱化合物[双对羟基苯甲醛缩BAPP Schiff碱（12）、双水杨醛缩BAPP Schiff碱（13）、双对二甲氨基苯甲醛缩BAPP Schiff碱（14）和双丹皮酚缩BAPP Schiff碱（15）]。利用AEP、丹皮酚与水合硝酸铜反应,或BAPP、水杨醛与氯化锌反应分别制得2个Schiff碱铜、锌配合物[丹皮酚缩AEPSchiff碱铜配合物（16）和二水杨醛合双水杨醛缩BAPP Schiff碱双核锌配合物（17）]。分别采用元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱和碳谱、紫外光谱、差热-热重等手段对产物进行了表征,并通过单晶X-射线衍射解析了其中6个化合物的晶体结构。利用循环伏安法研究了铜配合物（16）的电化学性质。研究了部分含哌嗪环化合物的抑菌活性、与BSA及CT-DNA的相互作用。
关键词: 含氮杂环 ；1-苯基-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮 ；哌嗪环 ；配体 ；配合物 ；表征 ；晶体结构 ；生物活性
被引量
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摘要： 癌症是一种严重威胁人类健康的疾病。近20年来，我国癌症呈现年轻化及发病率和死亡率“三线”走高的趋势。据国家癌症中心发布的《2012中国肿瘤登记年报》的数据显示，中国每年新确诊癌症患者约为312万例，平均每天8550人确诊为癌症，平均每分钟就有6人确诊为癌症。全国癌症死亡率为180.53/10万，每年因癌症死亡病例达270万例。我国居民因癌症死亡的几率是13%，即每7至8人中有1人因癌症死亡。由于现有抗肿瘤药的严重副作用，及近年来出现的耐药性的增长，这都给抗肿瘤药的使用和研发带来了机遇与挑战。在本研究中，我们报道了抗肿瘤先导化合物Desmosdumotin C的新系列衍生物的设计、合成及初步抗肿瘤活性评价。
以2,4,6-三羟基苯乙酮为起始原料，首先和磺酰氯反应，接着与碘甲烷反应得到甲醚化中间产物，最后一步与各种芳香醛及杂环醛反应得到最终目标产物，共合成出21个化合物，其中19个目标产物。中间体有：1-(3-氯-2,4,6-三羟基苯基)乙酮[1-(3-chloro-2,4,6-trihydroxyphenyl)ethanone]，1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)乙酮[1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)ethanone]。合成的目标产物有：(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-氯苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(2-chlorophenyl)prop-2-en-1-one](1)，(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(2-nitrophenyl)prop-2-en-1-one](2)，(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(3-异丙基苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(3-isopropylphenyl)prop-2-en-1-one](3)，(E)-1-3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2,3-二氟苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(2,3-difluorophenyl)prop-2-en-1-one](4)，(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-氟苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(2-fluorophenyl)prop-2-en-1-one](5)，(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3–(3,4-二溴苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(3,4-dibromophenyl)prop-2-en-1-one](6)，(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(3-nitrophenyl)prop-2-en-1-one](7)，(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(2-(trifluoromethyl)phenyl)prop-2-en-1-one](8)，(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2,5-二氟苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(2,5-difluorophenyl)prop-2-en-1-one](9)，(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-3-(4-bromophenyl)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one](10)，(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(3-氯苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(3-chlorophenyl)prop-2-en-1-one](11)，(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3–(3,4-二氯苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(3,4-dichlorophenyl)prop-2-en-1-one](12)，(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl)prop-2-en-1-one](13)，(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(-2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(pyridin-2-yl)prop-2-en-1-one](14)，(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(pyridin-3-yl)prop-2-en-1-one](15)，(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(-4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1-one](16)，(E)-3-(-9-蒽基)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮[(E)-3-(anthracen-9-yl)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one](17)，(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(-2-萘基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(naphthalen-2-yl)prop-2-en-1-one](18)，(E)-3-(5-溴-2-呋喃基)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-3-(5-bromofuran-2-yl)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one](19)，其中19个目标产物均未见文献报道的新化合物。
选取人急性早幼粒细胞性白血病细胞株(HL-60)、人肺腺癌细胞株(A549)、人前列腺癌细胞株（DU-145）、人口腔上皮癌细胞株（KB）、人结肠癌细胞株（HCT-8）、人肝癌细胞株(HEPG-2)作为抗肿瘤增殖抑制活性评价模型，对19个目标产物进行了活性评价，其中3个目标产物抗肿瘤活性高于先导化合物，10个化合物与先导化合物相当，在此基础上进行了初步构效关系分析：A环保留苯环结构，C-3位引入原子是药效团，B环引入-CF3基团，及B环替换为呋喃环，对于先导化合物的活性增长有利。
关键词: 毛叶假鹰爪素C ；衍生物 ；化学合成 ；构效关系 ；抗肿瘤
被引量
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摘要： 2-氨基色烯衍生物在杂环化合物中占有重要的地位,它们普遍存在于自然界的天然产物中。由于它们独特的生物以及药理活性,例如抗癌、抗增殖、抗肿瘤、抗病毒、抗微生物活性等,2-氨基色烯以及它们的衍生物也被公认为是“特权药用骨架”中的一种。由于2-氨基-4H-色烯骨架的重要应用,它们的合成也引起了化学家以及药学家的极度关注。虽然关于2-氨基-4H-色烯衍生物的合成方法已有相关文献报道,但是对2-氨基-3-杂环取代色烯衍生物的合成研究的报道却非常少。为了研究2-氨基-3-杂环取代色烯衍生物的合成及应用,本文主要通过以下思路对其反应进行探究。首先,以(E)-2-(苯并噻唑-2-基)-3-(2-羟基苯基)丙烯腈作为Michael加成反应的电子受体,尝试与不同的Michael加成的电子给体在一系列催化剂的催化下发生反应的可能性。研究表明,在K2CO3催化下,(E)-2-(苯并噻唑-2-基)-3-(2-羟基苯基)丙烯腈与亚磷酸二苯酯发生Michael加成/串联反应,生成(2-氨基-3-(苯并噻唑-2-基)-4H-色烯-4-基)膦酸酯衍生物。然后对该催化反应条件进行了优化(最优反应条件为:20 mol%催化剂,二氯甲烷为溶剂,常温反应),并扩展了反应底物,相应产物产率最高可达>99%。其次,我们还尝试了以水杨醛、2-(苯并噻唑-2-基)乙腈以及亚磷酸二苯酯在Et3N催化下的三组分“一锅法”反应,该反应也能生成相应的(2-氨基-3-(苯并噻唑-2-基)-4H-色烯-4-基)膦酸酯衍生物。然后对该催化反应条件进行了优化(最优反应条件为:20 mol%催化剂,二氯甲烷为溶剂,常温反应),并扩展了反应底物,相应产物产率最高可达59%。同时,还提出了该反应的可能机理。最后,尝试了以(E)-2-(苯并噻唑-2-基)-3-(2-羟基苯基)丙烯腈作为Michael反应的电子受体与其它Michael反应电子给体,如亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯等,在一系列催化剂催化下发生反应的可能性,但是均未达到我们预期的理想效果。
关键词: 杂环化合物 ；2-氨基-4H色烯 ；Michael加成 ；串联 ；一锅法
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