- 首页
- 产品推荐个人精选服务科研辅助服务教育大数据服务行业精选服务学科系列服务产品服务
- 期刊大全
- 充值
- 会员
- 职称材料
- 首页
- 产品服务
- 知识脉络
- 期刊大全
- 充值
- 会员
- 职称材料
智能检索
二次检索
任意字段
在结果中检索
在结果中去除
暂无数据
共
28
条结果 ，以下是1
-
20条
1 / 2
已选:0 清除
批量下载
批量引用
相关度
摘要： 以5,7-二甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶2甲硫醚为起始原料,设计合成了15个新型的5,7-二甲基1,2,4三唑并[1,5-a]嘧啶2氧乙酰腙及10个(R)5,7-二甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶2氧(α甲基)乙酰腙类化合物,通过元素分析、MS和1HNMR对所合成的化合物进行了结构表征.初步生物活性测试结果表明,部分化合物表现出不同程度的除草及杀菌活性.目标化合物中引入手性中心有利于生物活性的提高.
关键词: 1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶 ；酰腙 ；生物活性 ；手性中心
被引量
57
摘要： 以2-苄硫基-5-甲基-7-羟基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶为起始原料,设计合成了24个新型的2-苄砜基-5-甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-7-氧乙酰腙类化合物5a～5x,通过1H NMR,IR,MS和元素分析对目标化合物进行了结构表征.初步生物活性测试结果表明,在50μg/mL浓度下,N-[2-苄砜基-5-甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-7-氧乙酰基]-4-甲氧基苯甲醛腙(5k),N-[2-苄砜基-5-甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-7-氧乙酰基]-2-氯-5-硝基苯甲醛腙(5p)和N-[2-苄砜基-5-甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-7-氧乙酰基]-苯丙烯醛腙(5s)对黄瓜灰霉病菌的抑制率均超过70%.
关键词: 1,2 ；4-三唑并[1 ；5-a]嘧啶 ；砜 ；酰腙 ；合成 ；抑菌活性
被引量
18
摘要： 采用活性单元拼接法在1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶环的2-位和7-位分别引入苄基硫醚和不同的酰腙单元,设计并合成了12个新型2-苄硫基-5-甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-7-氧乙酰腙类衍生物(1a～1l),其结构经1H NMR,IR,MS和元素分析表征。初步生物活性测试结果表明,1a～1l对黄瓜灰霉菌具有明显的抑制活性。
关键词: 1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶 ；乙酰腙 ；合成 ；抑菌活性
被引量
12
摘要： 以2－巯基5，7－二甲基－1，2，4－三唑并[1,5-a]嘧啶为起始原料，设计合成了16种新型的5，7－二甲基－1，2，4－三唑并[1,5-a]嘧啶－2－硫乙酰腙类衍生物，其结构均经^1H NMR,MS及元素分析确证，通过核磁共振氢谱分析及分子力学优化，对该类化合物在溶液中的顺反异构体的化学位移进行了归属。初步生测结果表明，所合成的化合物均表现出不同程度的除草及杀菌活性，尤其是在50×10^-6浓度下所有化合物都对水稻纹枯病表现出很好的抑制效果。对化合物4c和4o活体小株实验结果表明，在先接菌后施药的处理方式下，化合物在50×10^-6和100×10^-6浓度下对水稻纹枯病的防效均优于多菌灵和井冈霉素，在100×10^-6浓度下的防效达到了80％以上。
关键词: 5,7-二甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-2-硫乙酰腙 ；合成 ；生物活性 ；农药
被引量
29
摘要： 以2-巯基-5,7-二甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶为原料,设计合成了17种含5,7-二甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶环和1,2,4-三唑环的新型双杂环化合物,结构经元素分析,MS,1HNMR及13CNMR进行表征.初步的生物活性测试表明,部分化合物表现出较好的杀菌、除草活性.
关键词: 1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶 ；1,2,4-三唑 ；合成 ；生物活性
被引量
21
摘要： 含氮杂环化合物作为一类重要的杂环化合物,常被用于天然产物和药物分子的结构单元。且含氮杂环化合物易于进行结构修饰,可以引入各种官能化的基团,在有机合成、医药设计和新材料开发等方面具有广泛地应用。Ugi反应、Wittig反应、van Leusen反应、Biginelli等多组分反应具有很多优势,比如反应条件温和、操作简单易行、底物适用性优良、产物产率高,为含氮杂环化合物的合成提供了有力的工具。该论文利用上述反应分别与一些后修饰反应,比如说Michael反应,发生级联反应生成了多种含氮杂环化合物,并对这些合成的杂环化合物的性质进行了初步的探究。此外还利用Knoevenagel缩合/还原反应/铜催化偶联反应设计合成了三唑基苯并吡喃衍生物,且由于缩合反应存在Z/E式异构,通过Z式异构体的C-H活化/铜催化偶联反应意外得到了三唑并异喹啉衍生物,并均对其生物活性进行了探究,部分化合物表现出良好的生物活性。1.对多组分反应Ugi反应、Wittig反应、van Leusen反应、Biginelli反应、Michael反应以及三唑类杀菌剂的研究进展进行了简要地概述。2.以酯基叶立德异腈、醛、胺和硫代羧酸为原料,在一倍当量的三乙胺存在下发生连续的Ugi反应/Wittig反应可以以高收率得到18个三取代噻唑化合物Ⅱ-5,且均为新化合物。而且酯基叶立德异腈和硫代羧酸发生二组分反应,也可以以高收率得到19个二取代噻唑化合物Ⅱ-6,其中5个化合物为新化合物,另外14个化合物已被报道,并均对结构通过波谱分析进行了确认。该方法原料易得、反应条件温和以及产物产率高。然后作者又对所合成的化合物Ⅱ-5和Ⅱ-6又分别探究了杀菌、杀虫以及除草生物活性,结果表明化合物Ⅱ-5n和Ⅱ-6g在20 ppm浓度下对灰霉病原菌分别有90%和70%的抑菌活性。化合物Ⅱ-6e、Ⅱ-6g、Ⅱ-6h、Ⅱ-6i和Ⅱ-6m在100 ppm浓度下对蚕豆单胞锈病原菌的抑菌活性可高达90%、100%、72%、100%和77%。化合物Ⅱ-6q在32 ppm浓度下对早熟禾的除草活性为70%。3.以邻叠氮苯甲醛、胺和对甲苯磺酰基甲基异腈为原料,在碳酸钾存在的条件下以甲醇和DME(乙二醇二甲醚)为混合溶剂,发生van Leusen反应生成叠氮基咪唑化合物,然后再将叠氮基咪唑化合物与三苯基膦发生Staudinger反应生成膦亚胺,膦亚胺再与异氰酸酯发生aza-Wittig反应生成碳二亚胺,最后碳二亚胺在180℃条件下加热关环生成21个目标产物咪唑并喹啉衍生物Ⅲ-7,且均位新化合物,并通过波谱分析对结构进行了确认。对比其他合成方法,该方法原料易得、操作简便以及无需催化剂。作者对所合成的化合物Ⅲ-7又分别探究了杀菌、杀虫以及除草生物活性,结果表明化合物Ⅲ-7c以及Ⅲ-7r在50 ppm浓度下对桃蚜有80%的杀虫活性。4.以邻丙烯酸酯苯甲醛为原料,与胺、异腈在20%的磷酸催化下,发生Ugi三组分反应先生成中间产物,然后在碳酸钾存在下发生Michael加成反应,以高非对映选择性以及高产率合成了 13个多取代的异吲哚啉衍生物Ⅳ-5。同时也以邻丙烯酸酯苯甲醛为原料,通过发生连续的Ugi-TMSN3反应以及Michael加成反应,以高非对映选择性以及高产率合成了 10个四唑基异吲哚啉衍生物Ⅳ-8,均为新化合物。并通过单晶结构和波谱分析证明了最终所得结构与作者预期结构一致。作者对所合成的化合物Ⅳ-5和Ⅳ-8又分别探究了杀菌、杀虫以及除草生物活性,结果显示化合物Ⅳ-5h和Ⅳ-8b在2 ppm浓度下对腐霉病原菌分别有80%和70%的抑菌活性。化合物Ⅳ-5h在10 ppm浓度下对拟南芥有90%的除草活性。5.以邻丙烯酸酯苯甲醛为原料,与乙酰乙酸酯、脲(硫脲)先在乙醇作溶剂条件下在一倍当量的HCl催化下,发生Biginelli反应生成中间体嘧啶酮衍生物,然后再直接脱溶,换乙腈溶剂,加入1.1倍当量的碳酸铯发生Michael加成反应,在最优条件下以高非对映选择性以及高产率合成了 19个全新未报道的并环多取代嘧啶酮并异吲哚啉衍生物V-5。并通过单晶结构和波谱分析证明了最终所得结构与作者预期结构一致。作者对所合成的化合物V-5又分别探究了杀菌、杀虫以及除草生物活性,结果显示化合物Ⅴ-5h在20 ppm浓度下对基本培养的小麦壳针孢病原菌有90%的抑菌活性。6.以邻碘苯甲醛和α-唑基酮为原料,通过发生Knoevenagel缩合反应,生成Z/E式α,β-不饱和酮,然后再通过E式α,β-不饱和酮发生还原反应和铜催化偶联反应设计合成了 9个预期产物三唑基苯并吡喃衍生物Ⅵ-6。接着将Z式α,β-不饱和酮通过发生C-H键活化/铜催化偶联反应意外地合成了 10个三唑并异喹啉酮衍生物Ⅵ-7以及9个三唑并异喹啉醇衍生物Ⅵ-8,均为新化合物,并通过波谱分析对其结构进行了确认。同时作者对所合成的化合物Ⅵ-6、Ⅵ-7和Ⅵ-8又分别探究了杀菌、杀虫以及除草生物活性,测试结果表明,部分化合物具有良好的生物活性。化合物Ⅵ-6b和Ⅵ-6f对禾谷镰刀病原菌的抑菌活性优于商品化的烯唑醇,具有优良的抑菌效果。且化合物Ⅵ-6c和Ⅵ-8f对稻瘟病原菌的抑菌活性也优于商品化的烯唑醇。化合物Ⅵ-6a、Ⅵ-6i和Ⅵ-8a在20 ppm浓度下对灰霉病原菌的抑菌活性均为100%。化合物Ⅵ-7c在20 ppm浓度下对基本培养的小麦壳针孢病原菌的抑菌活性为100%。化合物Ⅵ-6d和Ⅵ-6g在50 ppm浓度下对桃蚜的杀虫活性均为100%。化合物Ⅵ-6b和Ⅵ-6d在500 ppm浓度下对小菜蛾的杀虫活性均为100%。
关键词: 含氮杂环化合物 ；多组分反应 ；Ugi反应 ；Wittig反应 ；van Leusen反应 ；Biginelli反应 ；Michael反应 ；三唑类杀菌剂 ；生物活性
被引量
1
摘要： 香豆素是一种天然产物，广泛的存在于自然界中。大量药物化学实验表明，香豆素类衍生物具有抗肿瘤、抗氧化、抗菌、抗病毒、抗凝血、抗高血压等多种药理活性，是一类具有巨大潜在药用价值的化合物。阿尔兹海默症（AD）是一种神经退行性疾病，同时伴有目前无法治愈的痴呆综合征，多发于老年人。随着人口老龄化的发展，AD的发病率逐年增高，治疗AD的费用不断增加，消耗了大量的人力物力。针对AD的病理学特征而研发相关的治疗药物刻不容缓。 本研究基于香豆素具有多个可修饰位点，选取具有优良生物活性的含氮/氧基团，通过官能团拼接的方法得到具有两种以上活性基团的化合物，并对其应用进行研究。主要研究内容如下： （一）、回流条件下，乙醇作为溶剂，一水合对甲苯磺酸（TsOH·H2O）为催化剂，乙酰基香豆素与脂肪族伯胺通过亚胺键连接，合成了4个具有含氮杂环的亚胺类香豆素衍生物3。对其中三个化合物3a、3b和3c进行了抗胆碱酯酶、抗氧化、抗Aβ1-42聚集等多个活性测试，并且通过分子对接预测了它们与目标大分子之间的结合关系。研究结果表明，这三种化合物都表现出较好的抗氧化活性，并且对乙酰胆碱酯酶（AChE）存在选择性抑制作用，化合物3c抗AChE活性最高，IC50值为11.15μM;分子对接结果显示，化合物3c与目标大分子之间形成了氢键、π-π堆叠等多种作用力，可能会阻碍及逆转Aβ蛋白的聚集，与Aβ蛋白抑制实验结果相符。 （二）、回流条件下，二氯甲烷作为溶剂，4-二甲氨基吡啶和1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐作为催化剂，炔酸与羟乙基香豆素5通过酯键相连，合成了5个含有炔酸酯结构的香豆素类化合物7。回流条件下，乙酸乙酯作为溶剂，香豆素肟6与酸酐通过酯键连接，合成了6个含有肟酯结构的香豆素类化合物8。 （三）、回流条件下，以乙醇作为溶剂，一水合对甲苯磺酸为催化剂，通过腙键将不同取代的乙酰基香豆素与苯肼/酰肼连接，合成了8个香豆素苯腙/酰腙类衍生物10。合成了化合物10f的钠离子配合物（10f''），并通过单晶衍射测定了其晶体结构。研究了化合物10f及10f''与12种金属离子的相互作用。结果表明，两种探针均能与Al3+相互作用，发出蓝色荧光，可以作为Al3+荧光探针，具有进一步研究的潜在价值。 本文基于香豆素母核结构具有多位点取代这一优良特性，合成了香豆素亚胺类化合物、香豆素炔酸酯/肟酯类化合物以及香豆素腙类化合物，并对部分化合物的生物活性进行了测试。结果表明，部分香豆素亚胺类化合物对抑制AChE、抑制Aβ蛋白聚集、抗氧化等均具有一定活性，在医药方面存在巨大的研究价值;而香豆素苯甲酰腙类化合物则可以作为Al3+荧光离子探针进行下一步研究。
关键词: 阿尔兹海默症 ；香豆素 ；衍生物 ；分子对接 ；生物活性
摘要： 为深入研究嘧蒽腙类衍生物配体及其金属配合物的抗肿瘤活性,本文以蒽环类药物-比生群作为药效基团结构基础并在侧链引入嘧啶环,合成出未被报道的3种嘧蒽腙类衍生物配体及其14种金属配合物,通过元素分析、红外光谱、电喷雾质谱以及单晶X-射线衍射法等对以上17种化合物的结构进行表征。在细胞水平上,运用MTT法、流式细胞术、ICP-MS对嘧蒽腙类配体及其金属配合物的抗肿瘤活性和诱导肿瘤细胞周期阻滞、诱导凋亡机制进行了初步研究。在分子水平上,通过荧光光谱法和琼脂糖凝胶电泳法探讨了以上17种化合物与潜在靶点DNA、拓扑异构酶的作用方式,为今后深入探索该类新型蒽腙类金属配合物的抗肿瘤活性提供重要意义。具体研究内容如下:本文一共合成出三种具有潜在构效关系的嘧蒽腙类衍生物配体,分别是:9-嘧蒽腙（9-PMAH）、9,10-对醛基嘧蒽腙（APMAH）、9,10-对醛基二甲基嘧蒽腙（AMPMAH）,并选取一系列具有生物活性的金属元素（Pt、Pd、Rh、Ir、Cu、Co、Ni）作为配合物的活性中心,与三种配体配位形成相应的金属配合物,运用IR、元素分析、ESI-MS、NMR以及X射线单晶衍射分析法等对以上化合物进行结构表征,明确其配位方式。实验中所合成出14种金属配合物分别为:9-PMAH-Pt（Ⅱ）、9-PMAH-Pd（Ⅱ）、9-PMAH-Rh（Ⅲ）、9-PMAH-Cu（Ⅱ）、9-PMAH-Co（Ⅱ）、9-PMAH-Ni（Ⅱ）、APMAH-Pt（Ⅱ）、AMPMAH-Pt（Ⅱ）、AMPMAH-Pd（Ⅱ）、AMPMAH-Rh（Ⅲ）、AMPMAH-Ir（Ⅲ）、AMPMAH-Cu（Ⅱ）、AMPMAH-Co（Ⅱ）、AMPMAH-Ni（Ⅱ）。并通过紫外可见光谱分析测试了上述17种化合物在溶液条件下的稳定性。在细胞水平上,运用MTT法对三种嘧蒽腙类衍生物配体及其金属配合物通过6种人肿瘤细胞株（T-24、Hep-G2、SK-OV-3、MGC80-3、NCI-H460、He La）及人正常肝脏细胞株HL-7702进行体外抗肿瘤活性初筛,得出相应的抑制率及IC50数据。通过IC50数据比较,三种嘧蒽腙类衍生物配体中,9-PMAH活性最好,初步表明,对位无醛基且嘧啶环上无取代基配体活性较好,推测芳香平面性更好、空间位阻更低的蒽腙配体活性更高。在三种具有构效关系的Pt（Ⅱ）配合物中,9-PMAH-Pt（Ⅱ）活性较好,表现出的效果同配体一样。而APMAH-Pt（Ⅱ）仅对He La细胞株的抑制具有明显地选择性;配合物9-PMAH-Cu（Ⅱ）对6种肿瘤细胞株均表现出较高的抑制作用,且IC50值均低于5μM;总体来说,大部分配合物对肿瘤株细胞均表现出一定程度地抑制效果,其中以Cu（Ⅱ）为金属中心的配合物细胞毒性较高,推测Cu（Ⅱ）应发挥关键作用。随后,通过流式细胞术检测了化合物9-PMAH、9-PMAH-Pt（Ⅱ）、9-PMAH-Cu（Ⅱ）、AMPMAH、AMPMAH-Ir（Ⅲ）、AMPMAH-Cu（Ⅱ）诱导T-24肿瘤细胞周期阻滞及细胞凋亡的情况。结果表明,在诱导周期阻滞实验中,配体9-PMAH以及配合物9-PMAH-Pt（Ⅱ）、9-PMAH-Cu（Ⅱ）诱导周期阻滞较为明显,与IC50数据结果一致;在诱导周期凋亡实验中,所选化合物均可以诱导细胞不同程度地凋亡。通过ICP-MS检测出铜配合物主要分布在细胞膜中,铱配合物主要分布在细胞核中,表明它们是通过不同的作用机制诱导T-24肿瘤细胞周期阻滞和凋亡。在分子水平上,通过荧光光谱、琼脂糖凝胶电泳研究以上17种化合物与蒽环类药物的确切靶点DNA、拓扑异构酶的作用方式。结果表明:从整体上来看,所有化合物与DNA之间均存在一定程度地插入作用,且在GR-DNA体系中荧光猝灭常数均较强,符合经典蒽环类抗肿瘤药物的作用机制,其中部分化合物与DNA之间还存在切割作用。同时,所有化合物均对Topo Ⅰ活性有明显地抑制作用,均是较强的Topo Ⅰ抑制剂。从构效关系来看,在三种嘧蒽腙类衍生物配体中,无对位醛基且嘧啶环上没有取代基的9-PMAH活性最高,在同样具有构效关系的三种Pt（Ⅱ）配合物中,9-PMAH-Pt（Ⅱ）活性也最高,表明配体的结构及活性对金属配合物有直接影响;此外,铜（Ⅱ）配合物的细胞毒性普遍较高,这与中心Cu（Ⅱ）的关键作用有关。由此可以看出,在构效关系基础上对蒽腙类配体及其金属配合物开展合理设计及深入研究具有重要的科学意义。
关键词: 蒽腙 ；金属配合物 ；细胞周期 ；细胞凋亡 ；拓扑异构酶
摘要： 手性对映体之间光学性质和生理作用存在较大的差异。“反应停”事件正是由于肽胺哌啶酮的右旋体的药理作用是镇静而左旋体却是致畸作用所致。因此,研究廉价、简便的方法得到单一的、光学纯的对映体具有重要的价值与意义。手性烯丙醇类化合物作为一类重要中间体,在医学、药学、天然产物全合成和精细化工产品合成中广泛应用。手性烯丙醇可以通过醛的不对称烯丙基化加成反应获得。基于C-3,C-3’位具有酯基的1,1’-双咔啉N,N’-双氧轴手性催化剂在催化烯丙基三氯硅烷对醛的不对称加成中取得的优良效果,为进一步探讨催化剂与醛的不对称烯丙基化反应之间的构效关系,本论文继续对C-3,C-3’位的酯基进行改造。将C-3,C-3’位酯基还原后,进行醚化,随后进行氮氧化,得到了一系列C-3,C-3’位R为直链、支链、环状烷烃、芳香醚基取代共14个轴手性双咔啉氮氧催化剂,通过高效液相色谱进行手性拆分,成功制备单一对映体,将其旋光数据与文献数据对比,确认其绝对构型。并将此类催化剂应用于醛的不对称烯丙基加成反应,实验结果显示此类催化剂具有较高的催化活性,在小底物醛的条件筛选中,在-80℃,以二氯甲烷(DCM)为溶剂,催化剂用量为1 mol%,催化剂(S)-12k催化获得91%ee,对大底物结构β-咔啉醛的催化活性最高获得96%ee。苯并呋喃及其衍生物具有良好的抗菌、细胞毒和杀虫活性,噁二唑与其他的药效团结合表现出广泛的生物学活性如抗菌、除草等,根据生物活性片段拼接原理,将苯并呋喃母核与噁二唑连接得到(E)-N'-苄基-2-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)乙酰腙类衍生物及2-(((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)甲基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑衍生物两个系列化合物,分别各自测试其抗菌活性,细胞毒活性及除草活性,结果显示噁二唑系列化合物具有较高的除草活性。综上所述,本文成功获得系列新型路易斯碱催化剂,在不对称烯丙基化反应中,获得高产率(96%)及高对映选择性(96%ee)。此外,以苯并呋喃为母核连接噁二唑片段得到的2-(((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)甲基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑系列化合物具有较好的除草活性。
关键词: 双咔啉N,N'-双氧化物 ；不对称烯丙基化 ；苯并呋喃衍生物 ；生物活性
摘要： 三唑并嘧啶类化合物一直是人们关注的热点,尤其在医药和农药等领域。它由三唑和嘧啶这两类重要的活性结构单元组成因而表现出了广谱的药理学特性,如抗菌、抗HBV、消炎、抗疟疾、抗痉挛和抗肿瘤性等。二茂铁类化合物具有可逆的氧化还原性、分子识别性和高度稳定性及其在生物体内低毒性,所以在生物、化学、医药等诸多领域有广泛应用。基于二茂铁和三唑并嘧啶类化合物单元自身各自优良的性质,本论文将二茂铁与三唑并嘧啶通过亚胺连接起来,合成了三个系列15个新型三唑并嘧啶类化合物,研究了它们的紫外性质、电化学性质和生物活性。1.以乙酰乙酸乙酯、苯乙酰乙酸乙酯、对甲基苯乙酮、对甲氧基苯乙酮、2-乙酰基吡啶和3-氨基-1,2,4-三氮唑为原料合成了三个系列共15个新型三唑并嘧啶衍生物下Fc L1Fc L5、Fc L6Fc L10和Fc L11Fc L15,通过核磁共振氢谱、碳谱、质谱、元素分析、红外等方法对其进行了表征。得到其中两个目标化合物Fc L1、Fc L13的晶体结构。2.采用循环伏安法和常规脉冲法研究了三唑并嘧啶类化合物Fc L1Fc L15的电化学性质,研究表明这15个三唑并嘧啶衍生物在电极表面均可发生可逆的单电子氧化还原反应且氧化还原过程受扩散控制。通过高斯程序对目标化合物进行了结构优化和前线轨道计算。3.通过对15个目标化合物抗肿瘤活性测试,结果表明Fc L1Fc L5均对人体食管癌细胞EC-9706、人体食管癌细胞Eca-109、人胃癌细胞SGC-7901细胞株具有一定的选择性抑制作用。Fc L5对EC-9706、Eca-109抑制活性较为好,IC50值分别为13.69、8.98μM/L,Fc L2对SGC-7901抑制活性较为好,IC50值为5.79μM/L。Fc L1Fc L5的抗肿瘤效果要比Fc L6Fc L10、Fc L11Fc L15的效果好,其中发现含有甲基的化合物抗肿瘤性要优于其它化合物。
关键词: 三唑并嘧啶 ；二茂铁 ；电化学性质 ；抗肿瘤性
摘要： 蛋白激酶（protein kinase）是细胞信号转导通路的关键因子,其异常调控在一些恶性肿瘤、炎症、自身免疫性疾病、神经退行性疾病以及心血管疾病的发病机制中起着重要作用,已成为21世纪最重要的药物靶点之一。然而由于激酶具有高度保守的结构,针对特定激酶靶标研发特异性小分子抑制剂是一项极具挑战的任务。本人在攻读博士期间,针对RIPK1、TRK和TNIK三种激酶开展了特异性小分子抑制剂的发现、生物活性和作用机制研究,具体内容介绍如下: 第一部分:RIPK1特异性小分子抑制剂的发现、抗炎活性和作用机制研究 RIPK1（受体相互作用蛋白激酶1）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,参与多种与细胞存活有关的信号通路的调控,是细胞程序性坏死（necroptosis）的关键调节因子。RIPK1介导的细胞程序性坏死在炎症、缺血再灌注损伤、神经系统疾病和癌症等疾病的发病和进展中发挥着重要作用,故而被认为是治疗程序性坏死相关疾病的一个有潜力的靶点。虽然目前已有RIPK1抑制剂报道,其中部分抑制剂对RIPK1具有较高抑制效果,但大都存在核心骨架类似、特异性不高、药代动力学性质不理想等问题,严重影响了后期的药物开发。因此,研发新型高活性、特异性并具有良好成药性的RIPK1小分子抑制剂对程序性坏死相关疾病的治疗具有重要意义。 在本研究中,我们首先构建了基于深度学习的分子生成模型,并将其用于靶向RIPK1的虚拟筛选库的分子生成;进一步,通过多层次虚拟筛选与化学合成,得到了具有全新骨架的靶向RIPK1的苗头化合物,并通过激酶活性、细胞活性和细胞毒性筛选,得到了靶向RIPK1的先导化合物5-（2-异丁酰氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基）-1-甲基-N-（1-苯乙基）-1H-吲哚-3-甲酰胺（RI-962）。RI-962对RIPK1激酶的抑制活性IC50值为35.0 n M,同时显示了极高的激酶选择性。细胞水平上,RI-962可以剂量依赖地保护HT29、L929、J774A.1和U937细胞免受程序性坏死,EC50分别为10.0 n M、4.2 n M、11.4 n M和17.8 n M。我们进一步对其作用机制进行了探索,CRISPR/Cas9和Western Blot实验表明,RI-962通过抑制RIPK1的激酶活性来阻断程序性坏死通路信号传导,从而保护细胞免于程序性坏死。体内实验结果表明RI-962对TNFα诱导的小鼠全身炎症反应综合征（SIRS）模型和葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的炎症性肠病（IBD）模型均有保护作用,显示出了良好的抗炎效果。但RI-962的活性还有进一步提升的空间,另外,该化合物的药代动力学性质还不理想,例如口服生物利用度还较低（F=8.8%）。 为进一步提升RI-962的活性,我们解析了RI-962与人RIPK1激酶结构域的复合物晶体结构,并基于此对RI-962进行改构优化,得到了一系列靶向RIPK1的RI-962衍生物,并从中挑选出活性较高和口服生物利用度较好（F=35.0%）的候选药物（S）-N-(7-(3-(2-（4-氟苯基）吡咯-1-羰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙甲酰胺（1326）进行深入研究。1326具有良好的RIPK1激酶抑制活性和细胞抗程序性坏死活性(RIPK1,IC50=33.0 n M;HT29,EC50=20.6 p M)。激酶选择性研究表明,化合物1326具有较好的RIPK1选择性,除对MLK1-4有轻微脱靶效应外,对其他测试的402种激酶没有显著的抑制活性。SIRS模型和胶原诱导的关节炎（CIA）模型结果显示,1326体内抗炎症效果显著,能剂量依赖性缓解小鼠全身炎症或局部炎症的发展进程,改善模型小鼠的器官损伤症状。此外,初步成药性评价显示,1326具有较高的口服药物暴露量和生物利用度,同时具有良好的安全性,药物安全窗口大。综上所述,化合物1326是一个新型高效高特异性且具有良好成药性的RIPK1抑制剂,具有进一步开发成为临床候选药物的潜力和价值。 第二部分:TRK特异性小分子抑制剂的发现、抗肿瘤活性和作用机制研究 TRK（原肌球蛋白受体激酶）属于受体酪氨酸激酶家族,由TRKA、TRKB和TRKC三个成员组成,并分别由神经营养受体酪氨酸激酶（NTRK）1、2和3基因编码。TRK的失调与多种癌症的发生发展密切相关,因此TRK被认为是多种癌症的有吸引力的治疗靶点。NTRK融合引起的TRK受体激活被认为是最常见的致癌因素,由于TRK蛋白经跨膜融合后,经常会缺乏细胞外结构域,所以基于单克隆抗体的靶向治疗难以见效。因此,使用TRK激酶小分子抑制剂是治疗具有NTRK融合基因的癌症主要方法。目前已有两种第一代TRK抑制剂（larotrectinib和entrectinib）被批准上市,但患者用药一段时间后会产生获得性耐药,这严重限制它们在临床上的应用。目前已有多家公司布局开发第二代TRK抑制剂来克服一代抑制剂治疗产生的获得性耐药,但结构相对单一,大多为大环类化合物。另外据报道,进入临床研究的第二代抑制剂LOXO-195和TPX-0005也产生了耐药。因此,发现具有新骨架、高活性、高选择性和可克服多重耐药的新一代TRK抑制剂是一项重要且有价值的工作。 在本研究中,我们建立了Ba F3-TEL-TRKA和Ba F3-TEL-TRKCG623R(TRKCG623R是第一代TRK抑制剂临床使用中主要的获得性耐药突变之一)两种细胞筛选模型,筛选了我们内部的激酶抑制剂化合物库（约200种化合物）,发现一个苗头化合物1-(4-氯-3-（三氟甲基）苯基)-3-(4-(（6,6-二甲基-7-羰基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基）-氨基)苯基)脲（Cpd-1）,该化合物对这两种细胞均有抑制活性,IC50值分别为1.126μM和1.352μM。激酶测试结果显示Cpd-1能够有效抑制TRKA/B/C,IC50值分别为0.211μM、0.381μM和0.516μM。接下来我们通过分子对接和化学合成对Cpd-1进行了结构优化和构效关系（SAR）研究,以提高对野生型TRK及其耐药突变体的抑制活性。最终得到了一系列Cpd-1衍生物,其中活性最高的是1-(3-（叔-丁基）-1-（4-氯苯基）-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(（6,6-二甲基-7-羰基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基）氨基)-3-甲苯基)脲（11g）,我们进一步对该化合物进行了体内外的抗肿瘤活性研究。 化合物11g对TRKA/B/C以及各种耐药突变体表现出高抑制活性并显示出良好的激酶选择性。在细胞中11g表现出优异的体外抗肿瘤活性。机制研究表明11g可以抑制TRK及其下游信号分子ERK、AKT和PLCγ1的磷酸化,同时可剂量依赖的将细胞阻断于G0-G1期,并诱导细胞发生凋亡。在体内研究中,化合物11g在Ba F3-TEL-TRKA和Ba F3-TEL-TRKCG623R同种异体移植小鼠模型中表现出良好的抗肿瘤活性,并可降低肿瘤组织中p-TRK、p-ERK和p-AKT的水平,且没有表现出明显的毒性。总之,化合物11g是一个新型可克服耐药的靶向TRK的先导化合物,值得进一步研究。 第三部分:TNIK特异性小分子抑制剂的发现、抗结直肠癌活性和作用机制研究 TNIK（Traf2和Nck相互作用激酶）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,是Wnt/β-catenin通路中的下游信号蛋白,也是TCF4和β-连环蛋白转录复合物的重要调节成分,与多种癌症的发生发展密切相关,故而被认为是治疗Wnt通路相关癌症（如结直肠癌）的一个有潜力的靶点。到目前为止,虽然已有多个TNIK抑制剂报道,但大多存在特异性不高、药代性质差、抗肿瘤效果不理想等问题,严重影响了后期的药物开发。因此,研发新型高活性、特异性并具有良好抗肿瘤效果的TNIK小分子抑制剂对结直肠癌的治疗具有重要意义。 本研究中,我们基于计算机辅助药物设计,利用TNIK的晶体结构（PDB:5AX9）设计对接模型对本课题组的内部化学库（包含大约30000种化合物）进行了虚拟筛选,并经化学合成获得了30种化合物,随后在10μM的固定浓度下进行TNIK激酶抑制活性测定,发现了苗头化合物2-甲氧基-N-（3-甲氧苯基）-4-（1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）苯甲酰胺（1）。化合物1对TNIK表现出中等活性,IC50值为1.337μM。我们进一步通过分子对接和化学合成对其进行改构优化,最终获得高活性的TNIK小分子抑制剂苯并氧氮杂?酮类衍生物（21k）,并对其进行了深入的生物活性和作用机制研究。 21k在体外激酶抑制活性测试中,对TNIK激酶的IC50值为0.026μM,且显示出良好的激酶选择性,并在结直肠癌细胞系HCT116和DLD-1及其他测试细胞系的增殖活性测定中显示出较好的细胞选择性。化合物21k还以浓度依赖的方式抑制结直肠癌细胞系HCT116和DLD-1的克隆形成与迁移。此外,化合物21k在HCT116异种移植小鼠模型中显示出较好的抗肿瘤效果,且在小鼠上展示出良好的药代动力学特性。总之,我们发现了一个具有新骨架、高选择性和良好药代动力学特性的TNIK抑制剂21k,为结肠癌的靶向治疗提供有效的先导化合物。 综上所述,本人在攻读博士期间开展了靶向RIPK1、TRK及TNIK三种激酶的特异性小分子抑制剂的发现、生物活性及作用机制研究,主要取得了以下成果:（1）获得了一个新型高效高特异性且具有良好成药性的RIPK1抑制剂1326,该化合物在体内外显示出了优秀的抗程序性坏死活性,并在动物模型上具有显著的抗炎效果;（2）获得了一个新型高活性的可克服耐药的TRK抑制剂11g,体内外均具有较好的抗肿瘤活性;（3）获得了一个具有新骨架、高选择性和良好药代动力学特性的TNIK抑制剂21k,体内外均具有较好的抗结直肠癌活性。总之,本研究为靶向RIPK1、TRK及TNIK的抗炎、抗肿瘤的创新药物研发奠定了良好基础。
关键词: 激酶抑制剂 ；RIPK1 ；TRK ；TNIK ；生物活性 ；作用机制 ；成药性
摘要： 嘧啶并三唑并嘧啶衍生物具有抗菌、抗癌症、抗肿瘤、调节植物生长等生物生理活性,因而其已成为农药、医药、有机化学等领域的研究重点。随着科技的发展以及人类生活水平的提高,因此更迫切的要求开发出绿色无毒农药和医药化合物。本文以取代苯氧乙酰肼作亲核试剂与4-乙氧基亚甲基氨基-5-氰基-2,6-二烷基嘧啶反应,设计、合成了新型的嘧啶并三唑并嘧啶类衍生物,研究合成的化合物的波普性质和生物活性。具体研究内容如下:1.合成了下列三个系列总共102个新化合物,并研究了目标化合物的波普性质。其具体类型如下:I:2-(4-对氟苯氧亚甲基)-5-烷基-4,6-二氢-8-烷硫基-10-甲硫基嘧啶并[5,4-e]-1,2,4-三唑并[1,5-c]嘧啶衍生物(36个)II:2-(3-三氟甲基苯氧亚甲基)-5-烷基-4,6-二氢-8-烷硫基-10-甲硫基嘧啶并[5,4-e]-1,2,4-三唑并[1,5-c]嘧啶衍生物(48个)III:2-(取代苯氧亚甲基)-5-烷基-4,6-二氢-8-正戊硫基-10-甲硫基嘧啶并[5,4-e]-1,2,4-三唑并[1,5-c]嘧啶衍生物(18个)2.对所合成的化合物进行了初步的除草活性实验,通过实验发现了一批具有较高的除草活性化合物,并对目标化合物的除草活性与结构的关系进行了研究。挑选其中一些化合物对黄瓜进行IC50的测试。3.嘧啶并三唑并嘧啶类衍生物与小牛胸腺DNA相互作用的研究
关键词: 嘧啶并三唑并嘧啶 ；合成 ；除草活性 ；IC50 ；小牛胸腺DNA
被引量
2
摘要： 本文以N-（1-（4-氯苯基）乙基）-2-（5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-硫代）乙酰胺（暂定名：唑嘧氯草胺，编号：ZJ-2725）为研究对象，进行了除草生物活性、杀草谱、吸收部位、作物安全性、施药适期、在土壤中的持效性期等研究，初步探讨了唑嘧氯草胺的作用机理，为其开发应用提供理论和实践依据，也为新型除草剂的研究与创新提供一定的参考。研究结果如下：
一、唑嘧氯草胺生物活性测定及作用特性研究
1皿内生测法生物活性测定，唑嘧氯草胺具有良好的除草活性，且对供试试材的活性差异很大，对测试的反枝苋、黄瓜、油菜、苘麻等阔叶植物根的IC50在0.6994mg/L-10.3130mg/L之间，对芽的IC50在2.5258mg/L-78.8465mg/L之间。而对禾本科植物稗草、野燕麦活性相对较差。整体看对根的敏感性高于对芽的敏感性。
2.温室盆栽法测定芽前、芽后活性比较。结果表明，茎叶处理对反枝苋、小藜等阔叶杂草表现出很好的活性，对稗草，野燕麦等禾本杂草效果较差，与培养皿法生测结果一致。且芽后茎叶处理效果明显高于芽前土壤处理。
3.杀草谱试验结果表明，唑嘧氯草胺对农田常见阔叶杂草具有良好的防除效果，而对禾本科和莎草科杂草的防效较差。阔叶类杂草茎叶处理2d后植株受害叶片失绿发黄，生长矮小，有时出现白化。7d整株开始干枯，逐渐死亡;禾本科杂草施药后表现为4d左右生长矮小，10d后叶片发黄干枯，但新叶生长正常。
4.作物安全性试验表明，唑嘧氯草胺对小麦、玉米较安全，选择性指数均在2.0以上。在最高剂量（600g a.i./h㎡）下，小麦无明显受害症状。在450 g a.i./h㎡剂量下，玉米出现叶片边缘发黄枯萎，但生长后期可恢复正常。唑嘧氯草胺对白菜、油菜、黄瓜最敏感，其IC10在3.8607-5.7907 ga.i./h㎡之间，其次是大豆和花生，而空心菜、棉花表现出一定的耐药性。
5.施药适期研究发现，不同叶龄的试材对药剂的反应敏感性有很大差异，1～3叶期时施药防效最高，120g a.i./h㎡处理剂量下达到90％以上的防效。唑嘧氯草胺对供试杂草苘麻的防效随叶龄的增加而有所下降，因此唑嘧氯草胺的茎叶喷雾处理时期最好是在3叶期以前，此时防效较好。4叶期以后药效下降明显。
6.活性炭隔离和茎叶喷雾、灌根研究发现，新化合物唑嘧氯草胺可通过根、茎叶、芽吸收进入植物体内。
7.土壤持效期研究结果表明，唑嘧氯草胺施于土壤后，随着时间的延长，对苘麻的防效逐渐降低，随着浓度的升高，其在土壤中的降解速度降低。60g a.i/h㎡以下剂量唑嘧氯草胺在土壤中的持效期约为30d，240ga.i/h㎡以上剂量时，唑嘧氯草胺在土壤中的持效期>60d。
二、唑嘧氯草胺作用机理初探
1.向含唑嘧氯草胺溶液的培养皿中添加不同浓度的支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸）溶液，结果表明，同时添加20mg/L三种氨基酸溶液则可以使苘麻的芽完全恢复生长。单独添加一种氨基酸溶液能部分消除唑嘧氯草胺对苘麻芽的抑制作用，且随着氨基酸溶液浓度的增加，恢复率不断增加，但并不能完全抵消唑嘧氯草胺的抑制作用。其中Val恢复作用最显著，Ile其次，Leu最低。三种支链氨基酸两两混合时，Val+Ile的组合对苘麻芽长的恢复作用最明显，其次是Val+Leu，而且这两个组合的恢复作用相差不大，Leu+Ile的恢复率最低。这说明唑嘧氯草胺使植物体内必需的支链氨基酸（Val、Leu、Ile）合成受阻，仍然属于乙酰乳酸合成酶（ALS）类抑制剂。
2.离体条件下，测定ALS的活性结果表明，随着浓度的增大，唑嘧氯草胺对ALS活力的抑制率也在增加。在无抑制剂的情况下，ALS的比活力与反应时间几乎呈线性关系，酶的比活力随反应时间的延长而增加，存在唑嘧氯草胺的情况下，ALS的比活力的变化也存在同样的趋势。
3.活体条件下，随着处理浓度的增大，酶比活力逐渐降低。在唑嘧氯草胺150 g a.i./h㎡的浓度下，唑嘧氯草胺对ALS比活力的抑制率达到90％以上。
摘要： 乙酰乳酸合成酶(ALS)是植物体内支链氨基酸合成过程中的关键酶，不存在于人和哺乳动物中。ALS抑制剂类除草剂具有广谱、低毒、高效及对人畜无害等优点，因而ALS是除草剂创制的重要靶标之一。五氟磺草胺是超高效三唑并嘧啶磺酰胺类除草剂的典型代表，由Dow化学开发，是目前稻田除草剂中杀草谱最广的品种，且安全性高、持效期长。因此，五氟磺草胺的开发及合成条件优化，作为技术储备，对于企业的长期发展和新一代三唑并嘧啶类磺酰胺类除草剂的研发具有重要的战略意义及应用价值。
由于植物杀菌剂和昆虫生长调节剂的广泛应用，植物病原菌和昆虫的抗药性问题越来越明显。因此，寻找低毒、高效、抗药性小的新型农用杀菌剂和昆虫生长调节剂刻不容缓。几丁质作为昆虫表皮和真菌细胞壁的支撑物质，在哺乳动物和植物中没有。因而，以几丁质为靶标，开发对几丁质合成具有抑制作用的药物，受到农药工作者的广泛关注。
当前农药创制进入了以杂环为主的时代，而近年新开发的品种中，含N杂环又占杂环农药的90%以上。由于含N杂环农药具有更好的生物活性和生物相容性、更低的毒性、更高的内吸性或更高的选择性，因此，人们对该类农药的关注与日俱增。
本论文主要开展了以下几方面的研究：
1、对五氟磺草胺的合成进行了系统的检索，选定了适合工业化生产的合成路线。以α-甲氧基乙酸甲酯、S-甲基异硫脲等为原料，经过酯化、环化、氯化、肼解、环合、异构化、磺酰化、缩合等步骤合成了各中间体及目标物五氟磺草胺，并对所有结构进行了IR、1H NMR确认，对部分合成路线及后处理方法进行了优化，获得了一批可靠、重复性好的实验数据，选择了适合工业化放大生产的实验方案及实验条件，提高了产率及原料利用率，减少了“三废”排放，为企业的后续放大实验提供了理论依据及技术支持，做好了充分的准备。五氟磺草胺结构式如下：
2、为了开发高选择性且具有应用价值的新型农药，本文通过生物合理设计，以几丁质为靶标，将具有广泛生物活性的含N杂环—嘧啶、[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶及含吡啶杂环的天然药物吡哆醇引入苯甲酰基脲类结构中，设计并合成了三个系列、共5类化合物，以期发现具有良好生物相容性及生物活性的先导物。三
个系列化合物结构通式如下：3、以取代苯甲酸、吡哆醇、S-甲基异硫脲等为原料，通过8～10步反应，设计并合成了53个未见文献报道、结构新颖的苯甲酰基脲类衍生物，所有结构均
经过1H NMR、IR和EA的确证。4、对重要中间体的合成方法进行了探讨，并对其反应机理、反应条件等进
行了研究，对目标化合物的波谱进行了解析。5、以水稻纹枯菌、稻瘟菌、黄瓜灰霉菌、棉花枯萎菌、番茄晚疫菌、小麦赤霉菌和油菜菌核菌为测试对象，采用菌丝生长速率法，初步测试了目标化合物的离体杀菌活性。结果表明：在50mg L-1的测试浓度下，第Ⅰ系列化合物对七种病原菌表现出一定的杀菌活性，对黄瓜灰霉菌的抑制活性较好。其中，Ⅰm对稻瘟菌、油菜菌核菌抑制率达56.07%、79.54%，Ⅰp对油菜菌核菌的抑制率达71.62%，均优于对照药剂95%百菌清。第Ⅱ系列化合物也对黄瓜灰霉菌表现出较好的抑制活性。此外，Ⅱk对稻瘟菌的杀菌活性达55.71%，优于对照药剂95%百菌清。第Ⅲ系列化合物的杀菌活性测试工作正在进行中。
6、以2～3龄库蚊幼虫为测试对象，采用WHO幼虫浸液法，进行了目标化合物的昆虫生长调节活性的普筛工作。生测结果表明：在50mg L-1的测试浓度下，第Ⅰ、Ⅱ系列化合物均对库蚊幼虫表现出良好的昆虫生长调节活性。其中，化合物Ⅰo、Ⅱn使库蚊幼虫的校正未蛹化率达80%以上，化合物Ⅰb、Ⅰc、Ⅰi、Ⅰo、Ⅰr、Ⅱf、Ⅱg、Ⅱn、Ⅱt对库蚊幼虫的校正未羽化率达80%以上，与对照药剂5%吡丙醚乳油相当。而化合物Ⅰt、Ⅱo和Ⅱv对库蚊幼虫的校正未化蛹率和校正未羽化率均达100%，且具有快速杀灭活性，灭杀时间短于对照药剂。第Ⅲ系列化合物的昆虫生长调节活性测试工作正在进行中。
7、对第Ⅰ、Ⅱ系列化合物进行了初步的构效关系分析。整体来说，在杀菌活性测试中，第Ⅰ系列化合物的杀菌活性优于第Ⅱ系列，说明以嘧啶环修饰改造苯甲酰基脲类的苯胺部分有利于杀菌活性的提高，且当R为2-位给电子基取代时活性较好。在昆虫生长调节活性测试中，第Ⅱ系列化合物显示出较好的生物活性，说明以具有较强吸电子性的三唑并嘧啶环对苯胺部分修饰有利于目标化合物昆虫生长调节活性的提升，且R为2-OCH3和4-CH3取代时活性最佳。此外，两系列化合物中均以苯甲酰基硫脲类结构表现出更好的杀菌活性及昆虫生长调节活性，说明以S原子等排取代O原子有利于活性的提高。
本论文成功完成了五氟磺草胺的合成及优化，并且设计、合成了三个系列共53种目标物，第Ⅰ、Ⅱ系列化合物均显示出较好的杀菌活性和昆虫生长调节活性，部分化合物的活性优良，优于对照药剂。第Ⅲ系列化合物的生物活性测试工作正在进行中。以上结果证明了设计思想的合理性，并为开发新型农用杀菌剂和昆虫生长调节剂提供了理论依据
关键词: ALS抑制剂 ；五氟磺草胺 ；几丁质 ；几丁质合成抑制剂 ；杀菌活性 ；昆虫生长调节活性
被引量
6
摘要： 甾体化合物及其衍生物广泛的存在于自然界,与许多生命过程密切相关。随着对其需求量的大量增加,依靠提取天然产物的甾体已经无法满足人们的需要,目前已逐步走向人工合成。由于生物活性多样性伴随着化学结构多样性,当甾体中的某个或几个C被N取代的时候(azasteroids),往往会出现新的活性。甾体A氮杂卓就是其中的一类,本文发展了一种全新的甾体A氮杂卓合成方法,与以往的报道相比,本文所合成的产物具有新颖的稠合模式及取代种类。
论文第一章介绍了天然甾体化合物的种类,对迄今为止甾体A氮杂卓的主要用途和合成方法进行了综述。此外,简述了1,3-偶极环加成和偶氮基碳正离子的研究概况和在构建含氮五员环中的应用。
论文第二章介绍了[1R-[1α(R*),3aβ,3bα,5aβ,12aα,12bβ,14aα]]-1-(1,5-二甲基己基)-1,2,3,3a,3b,4,5,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢-8-取代-12a，144a-二甲基-9-(2,4,6-三氯苯基)-环戊烷并[5,6]萘烷并[2,1-d][1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂卓六氯化锑盐58的合成研究。我们首先对二氢胆固酮的三氯苯腙,进行α-氯代,在Lewis酸作用下脱氯,原位生成活泼的偶氮基碳正离子,并与腈发生极化环加成,升温后发生1,2-迁移重排。经过该反应序列,在甾体六员A环插入了一个N原子,扩环成氮杂卓环,并以此N原子作为桥原子之一并合了一个1,2,4-三唑环。我们对其中的一个产物58a进行了单晶培养和X-单晶衍射,产物的结构得到确证,并据此推测了反应机理。
在成功合成了三哗并氮杂卓六氯化锑盐的基础上,我们又成功的将该策略拓展,用于合成中性的三唑并氮杂卓66。以二氢胆固酮的乙氧羰基腙出发,经过类似的路线,最终合成另一系列的氮杂卓化合物。通过对比反应结果,我们发现不同的底物,其偶氮基正离子的反应活性不一样,此外不同的亲偶极体腈或炔,其反应能力也不一样。此后我们对合成路线中涉及到的关键步骤：1,3-偶极环加成和1,2-迁移重排,进行了机理讨论。
本章的最后一节我们仍以二氢胆固酮,经过α酰基化和缩合环加成合成出另一种甾体A并杂环的衍生物：胆甾烷并[3,2-c]-吡化合物。
论文第三章介绍了[1,2,4]-三唑并[1,5-a][1]苯并氮杂卓和[1,2,4]-三唑并[1,5-a]-喹啉的合成。我们希望把第二章介绍的合成三唑并杂环的路线方法推广到更多的环酮体系。从α-四氢萘酮的乙氧羰基腙74出发,经过乙酰氧基化、Lewis酸脱乙酰氧基、极化环加成、1,2-迁移重排,合成出相应的扩环产物：[1,2,4]-三唑并[1,5-a][1]苯并氮杂卓80。
从2,3-二氢-1-茚酮腙81出发,经过相同的路线,合成出相应的扩环产物[1,2,4]-三唑并[1,5-a]-喹啉87。对比两组实验结果,我们发现相同条件下5→6扩环比6→7扩不环更容易。但是我们试图把这一路线方法推广到酮体系,期望得到4→5员环的扩环产物：[1,2,4]-三唑并[1.2-b]-吡咯烷。但尚未获得满意结果。
论文第四章是实验部分,介绍了化合物的详细合成方法,记录了化合物的红外、核磁、高分辨质谱和元素分析数据。
关键词: 1,3-偶极环加成 ；偶氮基碳正离子 ；1,2-迁移 ；扩环 ；甾体A氮杂卓 ；1,2,4-三唑
摘要： 多取代吡喃、螺吲哚-三唑及苯并咪唑并嘧啶类和噻唑腙化合物广泛存在于自然界。含有它们相似骨架结构的化合物不断在许多药品和天然产物中被发现。这些化合物具有良好的镇痛、抗菌、抗肿瘤、消炎、除虫等生物活性。因其广泛的的生物活性以及药用价值而被用于医药和农药领域。同时多组分反应（MCRs）是一类广泛被用于合成复杂杂环化合物和天然产物的有机化学反应类型。这种合成方法因其具有比如:原子经济、反应设计简单、后处理方便、减少浪费等一系列的优点从而吸引了化学家相当大的关注。开展这三类化合物的合成从而寻求一条简单高效,产率优良,原子经济等优点的合成方法和扩展有机合成新方法方面具有举足轻重的意义。本论文共分为以下两个部分:第一部分:文献综述部分,介绍了噻唑芳醛腙类化合物,多取代吡喃并吡唑二聚体,多取代螺环吲哚-三唑并嘧啶类化合物及多取代螺环吲哚-嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑类化合物的发展现状,研究意义以及研究内容和研究方案。第二部分:实验部分,一锅法合成噻唑芳醛腙类化合物,多取代吡喃并吡唑二聚体及多取代螺环吲哚-三唑并嘧啶类化合物,主要包括以下几个方面。1乙酸钠催化的醛/酮,氨基硫脲及氯代β-酮酸酯的一锅法反应合成噻唑衍生物。以乙醇为溶剂,醛/酮、氨基硫脲和β-酮酸酯为原料在无水乙酸钠催化下的经过三组分一锅反应合成了一系列新型噻唑类化合物。2多取代吡喃并吡唑二聚体的一锅法合成研究。对（间）苯二甲醛,N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺,乙酰乙酸甲酯和取代肼衍生物四组分一锅法合成含有潜在生物活性的多取代吡喃并吡唑类二聚体类化合物。3 Cs2CO3催化三组分一锅法合成多取代螺环吲哚啉三唑并[1,5-a]嘧啶类及多取代螺环吲啉嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑类化合物。通过3-氨基-1,2,4-三唑（2-氨基苯并咪唑）、取代靛红、丙二腈为反应物,以95%乙醇为溶剂,在Cs2CO3催化下经三组分一锅法合成一系列多取代螺环吲哚啉三唑并[1,5-a]嘧啶和多取代螺环吲啉嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑类化合物。
关键词: 吡喃并吡唑二聚体 ；螺环吲哚三唑并嘧啶类 ；螺环吲哚咪唑并嘧啶类 ；噻唑腙类 ；多组分一锅法
摘要： 人类免疫缺陷病毒(HIV)是导致传染性疾病获得性免疫缺陷综合征(艾滋病,AIDS)的病原体。在HIV复制循环中,其自身的多功能性蛋白逆转录酶(RT)发挥了至关重要的作用,负责完成RNA依赖的DNA合成、RNA的水解以及DNA依赖的DNA合成等多个中心环节。因此,以RT作为药物设计的靶点来防治艾滋病具有抑制活性高、选择性好、毒副作用小等优势,是目前研发抗HIV/AIDS药物的重要策略。根据抑制HIV逆转录酶作用机制及化学结构的不同,其抑制剂主要可分为核苷(酸)(nucleos(t)ide reverse transcriptase inhibitors, N(t)RTIs)和非核苷(Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs)两类。其中,NNRTIs的作用机制是特异性结合于距离RT催化活性中心10A的变构性口袋(NNIBP),进而导致RT重要功能的丧失来抑制病毒的复制。由于其结合的特异性,NNRTIs通常具有高效、低毒的优点,因而已成为HAART的重要组成部分。目前FDA批准上市的该类药物有5个(nevirapine, delavirdine, efavirine, etravirine, rilpivirine)。但是由于NNRTIs结合口袋的氨基酸极易发生突变而导致耐药毒株的产生与蔓延,现有药物生物利用度低以及长期用药带来的严重毒副作用也使得该类药物的临床应用受到极大威胁。因此,寻找抗耐药的低毒新型NNRTIs仍是当前抗艾滋病药物研发的重要课题。芳基巯乙酰胺类]HIV-1 NNRTIs的研究。本论文第二章选取了抗HIV-1特别是突变株活性较高的芳基巯乙酰胺类HIVV-1 NNRTIs作为结构新颖的先导化合物。对该类抑制剂与靶点的作用模式特征及初步构效关系进行了深入的分析。在本课题组前期研究基础上,根据生物电子等排、骨架跃迁等药物设计原理先后设计合成了3个系列(系列Ⅱa,Ⅱb和Ⅱc)共66个芳基巯乙酰胺类HIV-1NNRTIs,并对其进行了体外抗HIV活性及抑酶活性研究。首先以文献报道的三唑巯乙酰胺类和本实验室前期发现的活性较好的噻二唑类及三嗪类巯乙酰胺HIV-1 NNRTIs为先导化合物,根据此类NNRTIs与靶点结合模式特征,采用生物电子等排体(Bioisosterism)药物设计原理,用嘧啶环替代先导化合物中的三嗪环,三氮唑环部分替换酰胺键设计了嘧啶巯乙酰胺HIV-1 NNRTIs(系列IIa)；同时基于靶点的三维结构,利用骨架跃迁的药物设计原理设计了体积更大的吡啶并咪唑环作为骨架区的新型吡啶并咪唑类巯乙酰类HIV-1 NNRTIs(系列IIb)。体外抗HIV活性结果显示,系列Ⅱa和系列Ⅱb大部分化合物对HIV-1都具有较为明显的抑制作用。系列Ⅱa中化合物的ECso值在微摩尔到亚微摩尔水平(0.15μM-24.2μM)。活性最好的两个化合物是Ⅱa-6和Ⅱa-15。其抗野生型HIV-1(IIIB)的EC50值和选择指数分别为0.18 μM, SI=132和0.15μ, SI= 684,低于对照药EFV(EC50= 5.3μM),但已与NVP相当(ECso= 0.18μM)略优于DLV (EC50= 0.49 μM),且选择指数均高于NVP和DLV。这两个化合物还对双突变病毒株(RES056)表现出抑制作用,ECso值分别为3.9 gM和30.6μM,而对照药NVP和DLV都失去了活性。系列Ⅱb中近三分之一化合物能在微摩尔到亚微摩尔水平抑制野生型HIV-1,其中活性最突出的两个化合物是Ⅱb-24和IIb-40, EC50值分别为0.75μM和0.21μM,均好于阳性对照DDC(EC50=1.39μM),并与NVP相近(EC50=0.20μM)。在对以上两个系列芳基巯乙酰胺类化合物的研究基础上,特别是系列Ⅱb,我们得出了初步的构效关系并对靶点的空间结构有了更深入的认识。鉴于系列Ⅱb结构的新颖性和活性结果总结的初步结论,我们对其进行了进一步的结构优化,设计了新的系列Ⅱc。在新设计的分子中,为探寻稠合环氮原子的最佳位置,咪唑并[4,5-b]吡啶环被选作为新的骨架作用区,同时采用了RDEA806的环丙基萘结构作为芳香区以提高与保守氨基酸W229的作用,保留酰胺链并在部分化合物中引入甲基以适当限制链的柔性。对酰胺链末端芳环的取代基采用不同基团以完善构效关系。体外抗HIV活性测试显示大部分化合物对野生型HIV-1具有中等到较好的抑制作用。活性最好的两个化合物Ⅱc-12和Ⅱc-13的ECso值分别为0.059μM和0.073μM,远远好于对照药物NVP(0.26μM),且与DLV (0.038μ)活性相当。其它大部分化合物都具有亚微摩尔活性(Ⅱc-8,Ⅱc-9, Ⅱc-11,Ⅱc-15, Ⅱc-16,Ⅱc-17,Ⅱc-20-25),与NVP相当。与上个系列Ⅱb相比,系列Ⅱc的抗野生型HIV-1活性有明显的提高,表明进一步的结构优化具有合理性。新型DAPY类HIV-1 NNRTIs的研究。本论文第三章以二芳基嘧啶(DAPY)类HIV-1 NNRTIs为研究对象。以上市药物TMC125为先导化合物,通过晶体学和分子模拟等研究结果,并结合文献报道设计合成一系列新型DAPY类HIV-1NNRTIs(系列Ⅲa,共28个化合物),后续的生物活性测试表现出了较好的结果。在此基础上,根据靶点的结构要求,本论文进一步对系列Ⅲa化合物进行结构修饰,设计合成了系列Ⅲ,共15个化合物。对TMC125与RT复合物的晶体学研究发现,TMC125中心嘧啶环1-位的氮原子位于NNIBP中连续的赖氨酸序列(K101-K104)周围,并且与赖氨酸序列之间存在着较大的空间距离。因而在该位置上引入一些延伸的氢键供体或受体可能与周围的赖氨酸序列产生更紧密的氢键作用。基于该分析,设计了系列Ⅲ化合物,即在保持DAPY类基本药效团的前提下,保留了中心嘧啶环并且在5-位延伸了结构多样的含氮基团,作为氢键的受体或供体以探索与周围氨基酸的相互作用。同时在左臂选取了结构多样的活性取代基以进一步探讨该区域的构效关系。系列Ⅲ的化合物都显示出了明显的抗野生型HIV-1活性,且部分化合物抑制活性较为突出,达到纳摩尔水平。其中,Ⅲa-6和Ⅲa-10活性最好,EC5o值分别为2.5 nM和7.2 nM,SI为13740和1432,优于所有的阳性对照NVP、DLV、EF、AZT和3TC。此外Ⅲa-5、Ⅲa-7、Ⅲa-9、Ⅲa-11、Ⅲa-14、Ⅲa-15、Ⅲa-18、Ⅲa-19、 Ⅲa-21、Ⅲa-22、Ⅲa-23、Ⅲa-26、Ⅲa-30等多个化合物的EC5o值在23-66 nM之间,均优于NVP、DLV和3TC。同时Ⅲ-6还对K103N/Y181C HIV-1双突变株保持中等抑制活性(EC50=0.33μM, SI=107)。而除了Ⅲa-26和Ⅲa-27外,其余R2基团为NH2和NHCOCF3对双突变病毒株都具有一定的抑制活性。特别意外的是,化合物Ⅲa-15和Ⅲa-23还表现出了中等程度的HIV-2抑制活性,EC5o值分别为5μM和36μM,提示它们可能有不同于经典的NNRTIs的抗HIV作用机制。在系列Ⅲa的活性指导下,并结合N-苄基取代哌啶类HIV-1 NNRTIs的研究进展,对系列Ⅲa化合物右侧进行结构改造设计了新系列Ⅲb。其左臂采用Ⅲa中优势的2,6-二甲基-4-氰基苯酚或2,4,6-三甲基苯酚结构。而右侧的改造主要包括两个方面：(1)在保留系列Ⅲa中嘧啶5位氨基的同时通过含杂原子的芳环(取代的吡啶胺)和N-取代苄基哌啶的引入以建立与周围氨基酸的潜在氢键作用,并发挥改善水溶性的作用；(2)在Ⅲ系列的基础上,对嘧啶5-位的含氮基团进行结构多样性探讨,根据系列Ⅲ得出的此结合部位氢键供体要好于受体的初步结论,一些胍基、硫脲等被引入以进一步探讨该位点的优势基团。活性结果表明,N-取代苄基哌啶的引入使化合物保持了较高的抗野生型HIV活性,同时对突变病毒株的活性有所提高。Ⅲb-20活性最好,EC5o值分别为2.6 nM (ⅢB)和180nM (RES056),SI为16345和74(RES056),优于阳性对照药物NVP、DLV和EFV。而右臂引入含杂原子的芳环(取代的吡啶胺)或对氨基的修饰使活性普遍降低。对Ⅲ系列代表化合物Ⅲb-17和Ⅲb-20溶解度进行测定,结果显示这两个化合物较上市药物依曲伟林的溶解度有显著提高,克服了已有上市药物的的缺陷,具有进一步研究的价值。吲哚芳砜类HIV-1 NNRTIs的研究。本论文第四章是在对靶点结构和吲哚芳砜类HIV-1 NNRTIs与RT结合模式充分分析的基础上,设计了一系列针对第二通道的新型吲哚芳砜类衍生物(系列Ⅳa),共24个化合物。系列Ⅳa化合物基本保持了吲哚芳砜类HIV-1 NNRTIs的结构骨架和优势基团。主要的结构改造区域为位于第二通道的D区域。在DAPY类HIV-1 NNRTIs部分已述及其右臂位于NNIBP中另一个蛋白溶剂的开口区(第一通道),而在该类化合物的结构改造中发现在此处引入N-取代哌啶基团不但能形成额外的氢键作用,且大大地改善了水溶性。因此,我们运用骨架跃迁的药物设计原理将DAPY类HIV-1 NNRTIs的N-取代哌啶基团引入到吲哚芳砜骨架中,希望增加作用力的同时提高水溶性。体外抗HIV活性实验显示所有系列Ⅳa的化合物都具有显著的的抗野生型HIV-1作用,EC5o值范围为0.62 μM到0.006 μM。并且大部分化合物对多种单突变株也显示出了良好的抑制作用,如变异病毒株L100I、K103N、Y181C、E138K。该系列中化合物IVa-8'和IVa-12活性较为突出,对野生型HIV-1的EC5o值分别为6 nM和9 nM,SI为1005和1476。综上,本论文基于HIV-1 RT的三维结构,以及NNRTIs与RT复合物晶体的结构生物学信息,根据芳基巯乙酰胺类、DAPY类和吲哚芳砜类HIV-1 NNRTIs的各自结合模式及药效团特征,利用“骨架跃迁”、“生物电子等排”和“优势药效团的组合”等经典药物设计原理,对三类HIV-1 NNRTIs的结构进行合理的修饰,设计6个系列结构全新的化合物,同时运用计算机辅助药物设计软件进行分子模拟以验证设计的合理性。并通过定向合成得到了133个全新结构的化合物,生物活性评价结果显示,多个目标产物抗野生HIV-1活性为微摩尔到纳摩尔水平,并且Ⅲ6、Ⅲb-14、Ⅲb-15、ⅢIb-17、Ⅲb-18、ⅢIb-19、Ⅲb-20和IVa-14对K103N/Y181C HIV-1双突变株保持有摩尔或亚微摩尔抑制活性,优于现有上市药物NVP、DLV和EFV等,具有进一步研发的价值。总之,本论文丰富和发展了三大类NNRTIs的构效关系,获得了一批具有高效抗耐药性的活性分子,为进一步结构优化奠定了坚实的理论基础。
关键词: HIV-1 ；NNRTIs ；芳基巯乙酰胺 ；二芳基嘧啶 ；吲哚芳砜 ；药物设计 ；生物活性 ；杂环
已选:0 清除
批量下载
批量引用
- 1
- 2