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1. 认领

【学位/硕士】 • 桑翠 • 吉林大学 • 导师：费瑜 • 2018年

摘要：目的:心房颤动(Atrial fibrillation,AF)是临床上最常见的心律失常之一,其特征是心房不协调的快速活动而导致心房舒缩功能障碍。由于过快的心率及不规律的心室搏动,可引起血液动力学障碍和血栓形成,进而严重危害人们身心健康,因此,对AF防治是十分必要的。节律控制、心率控制和抗血栓是治疗AF的基本策略,节律控制和心率控制不仅改善AF患者的血液动力学障碍和防止血栓形成,而且还可以提高人们的生活质量。永久性AF在目前被认为是一种无法节律控制或节律控制后易复发的AF,因为它的发病机制还不十分清楚,所以其治疗仅局限在心率控制和抗血栓治疗。近年来,学者们发现炎症反应极其炎症因子与永久性AF病理过程有着密切关系。但由于新的炎症因子不断出现以及炎症反应的复杂性及多样性,所以我们对永久性AF患者血浆中白细胞介素-17(Interleukin 17,IL-17)、半乳糖凝聚素-9(Galectin 9,Gal-9)及T细胞免疫球蛋白粘蛋白分子-3(T cell immunoglobulin and mucindomain containing molecules 3,Tim-3)的水平进行检测,旨在探讨IL-17、Gal-9/Tim-3信号通路在永久性AF发病机制中的作用,为临床更好地防治永久性AF的提供理论基础。方法:选择2017年8月1日-2017年10月1日于我院住院患者89例。永久性AF组41例,男25例,女16例,年龄38-84(69.85±11.85)岁,左房内径(Left atrial diameter,LAD)<45mm组24例,LAD≥45mm组17例,左心室射血分数(Left ventricular ejection fractions,LVEF)<50%组20例,LVEF≥50%组21例,其中冠心病35例,高血压病25例,糖尿病9例。非永久性AF组28例,男18例,女10例,年龄41-89(66.86±13.75)岁,其中冠心病21例,高血压病15例,糖尿病6例。窦性心律(Sinus rhythm,SR)组20例,既往无任何心律失常病史,男13例,女7例,年龄21-69(59.68±11.23)岁,冠心病17例,高血压病9例,糖尿病6例。各组患者均记录年龄、体温、血压、血糖、肝功、肾功、离子、心肌酶、心脏彩超等检查。患者需要经医院伦理委员会审准,并征得患者及其家属知情同意。纳入标准:永久性AF:既往有诊断明确的AF病史及AF发作时心电图,持续时间1年以上,无法终止或终止后又复发者。特指医生和患者共同决定放弃恢复或维持SR的一种AF类型。排除标准:心功能III-IV级(NYHA)、近期急性心肌梗死、严重高血压未控制、缺血性心肌病、严重肝肾功能不全、肺纤维化、肥厚型心肌病、严重感染、肝硬化、2周内应用抗生素、各种恶性肿瘤、自身免疫性疾病、近期重大手术史、内分泌性疾病等。采用飞利浦IE33心脏彩色多普勒超声检测患者的LAD、LVEF,探头的频率约为50MHz左右。患者平躺,取左侧卧位,于胸心尖四腔心、骨左缘长轴切面、心尖五腔心切面进行检测,连续采集3个心动周期的多普勒频谱,结果取平均值。用ELSIA方法对永久性AF患者血浆中IL-17、Gal-9及Tim-3的水平进行测定。数据以均数加减标准差(?X±SE)表示,采用SPSS22.0统计软件处理。两个样本的构成比用卡方检验,样本均数间成对比较用t检验。并采用直线相关性分析对AF组Gal-9、Tim-3与IL-17的含量及LAD和LVEF关系进行相关性分析。结果:1.与SR相比,非永久性AF组及永久性AF组IL-17水平升高,差异具有显著性(p<0.01);而Gal-9及Tim-3的水平均降低,差异具有显著性(Gal-9:均p<0.05;Tim-3:p<0.05,p<0.01)。与非永久性组相比,永久性AF组IL-17水平升高,差异具有显著性(p<0.01);而Gal-9及Tim-3的水平均降低,差异具有显著性(均p<0.05);2.永久性AF组中,与LAD<45mm组比较,LAD≥45mm组的IL-17水平明显升高,Gal-9及Tim-3水平降低,差异具有显著性(均p<0.01);3.永久性AF组中,与LVEF<50%组比较,LVEF≥50%组的IL-17水平明显下降,而Gal-9及Tim-3水平升高,差异具有显著性(p<0.05,p<0.01,p<0.01);4.对永久性AF组进行相关性分析:IL-17水平与LAD呈正相关(r=0.63,P<0.05),Gal-9及Tim-3水平分别与LAD呈负相关(r=-0.68,P<0.05)(r=-0.62,P<0.05);IL-17水平与LVEF呈负相关(r=-0.36,P<0.05),Gal-9及Tim-3水平分别与LVEF呈正相关(r=0.48,P<0.05)(r=0.38,P<0.05)。结论:IL-17参与了永久性AF的病理过程;Gal-9/Tim-3信号通路在永久性AF中对心肌有保护作用,可能是通过促进Th17细胞的凋亡降低IL-17水平实现;IL-17可作为永久性AF风险的预测因子。

摘要译文

关键词: AF ；Th17细胞；IL-17 ；Gal-9 ；Tim-3

引用

被引量 9

2. 认领

【学位/硕士】 • 黄炫淳 • 北京中医药大学 • 导师：李慧 • 2023年

摘要：研究目的:研究一:通过横断面研究,探究高血压合并房颤患者的中医证素分布,并观察此类患者的睡眠情况及相关影响因素。研究二:通过网络药理学及分子对接对炙甘草汤治疗高血压合并房颤的机制进行探讨。研究方法:研究一:根据《ESC2020心房颤动诊断与管理指南》及《心房颤动:目前的认识和治疗建议2021》中对房颤的常见症状进行梳理,并结合朱文峰《证素辨证学》进行量表设计,通过量表记录其证候。通过EXCEL进行分析,筛选出大于20分的证素。建立PSQI评分数据库,记录患者的睡眠情况。研究二:通过中药系统药理学数据库及分析平台(TCMSP)数据库搜集并筛选炙甘草汤中OB>30%,DL>0.18的成分,利用GeneCards、OMIM、DrugBank等数据库找出高血压和房颤的相关靶点,取得高血压与房颤的交集靶点,并将其与药物活性靶点结合,通过STRING平台获取靶点蛋白相互作用的网络。运用Cytoscape3.9.1绘制“药物—成分—作用靶点”网络,并基于Metascope数据库对其进行GO分析和KEGG富集可视化分析,筛选出主要作用通路。将筛选出主要大分子和主要小分子通过Autodock进行靶点的分子对接验证。研究结果:研究一:1.一般情况统计:①人群分布情况:本研究共纳入164例高血压合并房颤患者,其中男性86例(52%),女性78例(48%)。患者平均年龄为71.3±10.8岁,最小者50岁,最大者93岁。吸烟者39例(23.7%),饮酒者32例(19%)。②药物服用情况:服用CCB类药物的患者为105人(41%),服用ACEI/ARB类药物的患者76人(30%),服用β受体阻滞剂类药物的患者46人(18%),服用利尿剂类的患者17人(7%),其他类降压药物5人(2%),未进行治疗的患者6人(2%)。③高血压分布情况:1级高血压51人(31%),2级高血压36人(22%),3级高血压77人(47%)。④房颤情况:阵发房颤135人(82%),持续性房颤24人(14.6%),长程持续房颤22人(13.5%),永久性房颤5人(3%)。房颤病程小于1年的病例为40人(24%),病程在1-3年的病人55人(34%),病程在4-6年的病人为26人(16%),病程在7-10年的病人数为16(10%),病程在大于10年的患者病例数为27人(16%),患者平均患病时长为4.2±3.8年。⑤合并病情况:高脂血症患者90人(18.52%),冠心病76人(15.64%),糖尿病56人(11.52%),反流性食管炎35人(7.20%),陈旧脑梗34人(7.0%),在门诊或者病房被诊断为失眠者29人(5.97%),高同型半胱氨酸21人(4.32%)。⑥睡眠情况:有睡眠质量下降患者80人,无睡眠质量下降患者84人,平均PSQI为5.0±3.2分。⑦中医舌脉分布:患者脉象以弦脉、滑脉、细脉、沉脉最常见,舌象以暗红舌、淡暗舌、红舌、淡红、紫暗最为常见,苔以薄白苔、白腻苔、黄腻苔、薄黄苔、少苔最为常见。⑧中医证素分布:房颤病位证素频次由高到低依次是心、脾、肝、肺、肾,病位证素组合方面则以心+脾组合(37次)出现最多。病性证素分布以气虚、瘀血、阴虚、痰浊为主。证素组合方面,四证素出现60次(36.8%)、三证素出现57次(35%)、二证素38次(23.3%)、五证素8次(4.9%)。其中以痰浊+瘀血+气虚+阴虚(23次),瘀血+气虚+阴虚(18次)、瘀血+气虚(14次)三种组合出现最多。在病位证素上,阵发房颤病位为肺和病位为肾的患者数量较持续房颤显著(P<0.05),而在病性证素上,二者无明显区别。2.睡眠情况与各种因素的相关性分析:①证素与睡眠质量的关系:除了阴虚证素和病位证素肝以外(P<0.05)其余证素与睡眠质量之间的关系并不十分密切(P>0.05),除了瘀血+痰浊+火热+气虚证素组合(P<0.05),其余的病性证素组合和病位证素组合与睡眠质量下降之间无明显统计学意义。logistic分析显示,阴虚证素是独立危险因素(P<0.05,OR=1.720)而病位证素肝并非独立危险因素。②性别与睡眠质量之间的关系:在高血压合并房颤的患者中,女性患者更容易罹患睡眠质量下降(P<0.01),且性别是睡眠质量下降的独立影响因素(OR=2.288,P<0.05)。③年龄与睡眠质量关系:高血压合并房颤患者的年龄与匹茨堡积分之间有显著相关性(P<0.01),皮尔森相关积分为0.241。④高血压与睡眠质量关系:高血压合并房颤患者,无论是一级高血压,二级高血压,还是三级高血压都与患者的睡眠质量之间没有明显关系(P>0.05),降压药物的种类及治疗策略对睡眠质量无显著影响(P>0.05)。⑤房颤与睡眠质量之间的关系:房颤小于1年的患者出现睡眠质量下降者较少(P<0.05)。长程持续性房颤与睡眠质量下降有显著关系(P<0.05),而其余房颤类型与睡眠质量无明显关系(P>0.05),房颤时长与类型并非睡眠质量下降的独立危险因素。⑥合并病与睡眠质量的关系:高血压合并房颤的患者在罹患脑血管疾病、泌尿系统疾病、呼吸系统疾病时更容易产生睡眠质量下降(P<0.05),其中罹患脑血管疾病和泌尿系统疾病是睡眠质量下降的独立危险因素(OR=2.486,P<0.05)和(OR=2.945,P<0.05),罹患糖尿病患者较少出现睡眠质量下降。研究二:1.共获得人参有效成分22种、生姜活性成分5种,生地成分23种,麦冬有效成分4种,甘草有效成分92种,大枣成分29种,阿胶成分3种,麻子仁成分2种,桂枝成分8种。具体见下表。最后取得中药交集靶点469个。其中最重要的前10个成分为DZ16(槲皮素),MD4(N-反式-阿魏酰酪胺),MD1(尿嘧啶核苷),MD3(齐墩果酸),RS8(山奈酚),MD2(豆甾醇β-D葡糖苷),GC52(甲氧基甲基异黄酮),GC60(芒柄花黄素),GZ2(β-谷甾醇),RS4(人参皂苷RH2)。在GeneCards数据库中得到高血压10685个,房颤靶点3788个,交集靶点2393个。将其与炙甘草汤相互交集的基因导入 String 进行 PPI 图制作得 JUN、MAPK1、STAT3、AKT1、HSP90AA1、RELA、TNF、MAPK14、CTNNB1、FOS、IL6、ESR1、CAV1、MAPK8 等基因是最重要的核心靶点。2.GO分析可得出炙甘草汤主要参与的生物学效应为细胞对药物的活性反应、细胞脂多糖应答、细胞对细菌来源分子的反应以及对金属离子的反应。并参与了细胞对化学应激的反应、对酒精的反应、以及细胞活性氧代谢过程、氧化应激的反应。此外还参与了细胞对类固醇激素代谢的反应。并对细胞膜筏、囊泡腔、胞质囊腔、突触后膜成分以及所分泌颗粒产生影响。对核受体活性、配体激活转录因子活性、DNA转录因子结合、RNA聚合酶1特异性、DNA结合转录因子等细胞的翻译转录也有影响。且参与儿茶酚胺与受体结合后的活性、受体配体结合后活性、信号受体激活后活性、类固醇激素受体结合后活性、细胞因子活性等生物活动。KEGG显示炙甘草汤相关靶点富集于糖尿病并发症的年龄-年龄信号通路、脂质与动脉粥样硬化、流体剪切应力与动脉粥样硬化、IL-17信号通路、MAPK信号通路、TNF信号通路、Th17细胞分化、HIF-1信号通路等。3.通过AutoDock进行分子对接,对接结果表明,槲皮素、N-反式-阿魏酰酪胺、尿嘧啶核苷可以与JUN、MAPK1、STAT3结合良好,对接构象稳定,氢键连接作用理想,ΔG均<-5 kJ/mol,结合活性较强。研究结论:1.本研究通过横断面问卷调查研究发现对于高血压合并房颤的患者而言,高血压等级与睡眠质量无关。并且临床常用的降压药物及其用药策略对睡眠质量影响较小。减轻了临床医生对降压药物影响患者睡眠质量的顾虑。2.高血压合并房颤的患者中,女性、老龄患者以及合并有脑血管疾病、泌尿系统疾病的患者较容易出现睡眠质量下降,同时脑血管疾病、泌尿系统疾病及女性是高血压房颤患者睡眠质量下降的独立危险因素。3.高血压合并房颤的患者当中属于长程持续房颤的患者睡眠质量较差,且无论何种房颤,患病病程小于1年者都不容易出现睡眠质量下降。房颤类型及房颤种类并非发生睡眠质量下降的独立危险因素。4.高血压合并房颤的患者主要证素以心、脾、肝、气虚、瘀血、阴虚、痰浊为主,但阵发房颤病位在肺和肾较持续房颤更明显。在中医证素方面,阴虚证素和证素为肝的患者较容易出现睡眠质量下降,且阴虚证素还是患者睡眠质量下降的独立危险因素。因此在中医治疗时可有针对性的采用养气阴、疏肝气、活瘀血、祛痰浊的方法进行治疗。5.运用网络药理学及分子对接技术,多层面预测了炙甘草汤中的多种有效成分如槲皮素、N-反式-阿魏酰酪胺、尿嘧啶核苷等可通过JUN、MAPK1、STAT3等靶点作用于多种信号通路及生物过程影响高血压和房颤的发生发展,有缓解动脉血管的硬化、减轻心肌重构、抑制氧化应激的可能性。有预防阵发房颤的持续以及其向长程持续房颤转化、降低高血压对靶器官损害的可能性。

摘要译文

关键词: 房颤；高血压；睡眠质量；网络药理学；炙甘草汤；中医证素

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