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光声功能纳米探针及其在生物医学中的应用认领

作者：

覃欢

学位授予单位：

华南师范大学

摘要：

无损光声成像技术结合了纯光学成像高选择特性和纯超声成像中深穿透特性的优点，克服了光散射限制，实现了对活体深层组织的高分辨、高对比度成像。该成像技术对内源物质例如脱氧血红蛋白、含氧血红蛋白、黑色素、脂质等进行成像，提供了活体生物组织结构和功能信息，已经在生物医学领域表现出巨大的应用前景。然而，很多与病理过程相关的特征分子的光吸收能力较弱，在活体环境中难以被光声成像系统所识别，从而限制了光声成像技术的应用范围。基于功能纳米探针的光声成像一光声分子成像极大拓展光声成像的应用范围，可以在活体层面对病理过程进行分子水平的定性和定量研究，将为实现目标疾病的早期诊断提供强大的技术支持。　　多种成像模式的结合可实现不同成像模式的优势互补，从而弥补单一成像技术的不足，是未来分子影像学的发展方向之一。多模探针是联合各个成像模式的桥梁。对现有光声探针进行修饰，从而增加特定的物理特性，使其同时具备增强某种或者多种医学成像对比度的能力，这样的多模探针将有助于光声成像与其它成像模式的结合，实现多尺度、跨层次、高分辨率结构和功能成像。　　本论文在课题组已有研究工作的基础上，主要开展了以下工作:　　1.为了容易地识别与病理相关的特征分子，光声分子成像急需高光-声转化效率的探针。本论文从光声信号产生的机理出发，发现了通过焠灭探针的荧光可以实现光—声转化效率的最大化。据此，我们构建了基于荧光能量共振转移效应的高效光声探针。该探针由氧化石墨烯和染料构成。氧化石墨烯作为基底材料既可用于负载染料（通过π-π键的相互作用），又可以通过荧光能量共振转移效应焠灭负载在其表面的染料的荧光。实验结果显示，在相同条件下，新构建的荧光能量共振转移型探针产生的光声信号高于单独氧化石墨烯和单独染料产生的光声信号之和。我们将此荧光能量共振转移型探针应用于提高深层组织和活体肿瘤的光声成像对比度，展现了其在光声肿瘤成像领域的应用前景。进一步地，在离体和活体研究中，我们发现荧光能量共振转移型探针的光声治疗效率高于常用的光声治疗剂。通过荧光能量共振转移效应提高无辐射跃迁几率将为发展高效的光声探针提供一种有效的方法。荧光能量共振转移型探针有望用于深层肿瘤的光声分子成像和光声治疗中。　　2.巨噬细胞的聚集是高风险动脉粥样硬化斑块的特性之一。如何识别易损斑块已经成为动脉粥样硬化领域中的重要研究内容。定量检测动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞对血管壁的浸润程度将有助于医生判断斑块的易损性。本文成功构建了适用于核磁共振成像和光声成像的双模探针—钆离子修饰的纳米金棒（GdⅢ-GNRs），并将该探针应用于定量检测动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞。实验证实了GdⅢ-GNRs可以同时提高核磁共振成像和光声成像的对比度。实验验证了GdⅢ-GNRs可被巨噬细胞吞噬。进一步地，基于GdⅢ-GNRs，我们提出并且实现了一个多尺度互补成像的方案:巨噬细胞被GdⅢ-GNRs标记后，核磁成像系统体外扫描确定巨噬细胞聚集的位置（斑块炎症可疑区域）;根据核磁成像提供的空间位置信息，内窥光声成像系统对可疑区域进行成像，获取细微结构和定量化信息即血管壁结构，巨噬细胞浸润的深度、浸润的面积。这些信息将有助于医生判断斑块的易损性。核磁共振成像和光声成像的双模探针将有希望用于定量检测动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞。　　3.为了准确监测探针在活体中的靶向行为和监测肿瘤的微环境，基于辐射和非辐射跃迁竞争机制的光声-荧光互补成像系统被开发和应用。结果表明光声-荧光互补成像方法通过同时探测辐射（荧光）和非辐射能量（光声波），可以从多视角监测探针的靶向行为。当探针的荧光（或者光声）信号消失时（例如荧光被淬灭），光声-荧光互补成像方法通过监测其互补信号:光声（或者荧光）信号，依然可以执行监测功能。这将为准确监测探针在活体中的靶向行为提供新的方法。有趣的是，我们在研究中发现肿瘤的生理环境对探针有很大的影响，它可以改变荧光/光声信号的平衡。这将有可能为活体肿瘤的生物事件提供新的标识，例如肿瘤氧化还原状态的改变。此新方法的应用将为实时监测探针的靶向行为和肿瘤对个性化治疗的反应提供新的工具。

摘要译文

关键词：

光声成像; 功能纳米探针; 荧光共振转移; 核磁共振成像; 双模成像探针; 生物医学

学位年度：

2015

学位类型：

博士

学科专业：

光学

导师：

邢达

中图分类号：

R445[影像诊断学];R318.04[生物信息、生物控制]

学科分类号：

080404[生物医学仪器及技术];083102[医学诊疗技术与器械];100218[临床检验诊断学];071012[生物信息与计算生物学];083101[健康医学工程];083104[生物材料与组织工程];083105[生物医学信息工程]