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黄病毒抑制剂的设计合成基于色酮衍生物的多样性合成及先导化合物发现认领

作者：

晁博

学位授予单位：

中国科学院大学

摘要：

一、黄病毒抑制剂的设计合成　　黄病毒科病毒是一类有包膜的单股线型的正链RNA病毒，包括登革病毒、丙型肝炎病毒、日本脑炎病毒等。其中，登革病毒经由蚊媒传播，可引起登革热和登革出血热/登革休克综合征等急性传染病，严重者可致死。近年来，该种传染病的病例迅猛增加，已威胁到全球超过一半人口的健康安全。但目前尚无有效的疫苗进行预防，也没有相应的特效抗病毒药物。因此，研究开发低毒、高效的抗登革病毒药物具有重大意义。　　利用高通量登革病毒复制筛选模型对化合物库进行筛选，我们发现了几类具有抗登革病毒活性的化合物，其中喹唑啉类为新型登革病毒抑制剂。我们对其合成方法学进行了考察，设计合成了聚焦分子库。在对其苯环及嘧啶环的取代基构效关系研究中，得到多个细胞水平EC50在nM级别的先导化合物，其中化合物yhhu1157具有良好的药代性质，有望进入临床前研究阶段。另外，该类化合物还表现出一定的丙型肝炎病毒抑制作用。　　二、基于色酮衍生物的多样性合成及应用研究　　近年来我们课题组一直致力于以取代色酮为原料，采用多样性导向的合成策略，通过设计并利用串联、多组分及一锅反应等反应，高效地建立多样性的新型杂环小分子库，以寻找新颖的活性先导化合物。通过对化合物库进行的活性筛选，我们获得了一类呋喃并香豆素类黄嘌呤氧化酶抑制剂，其中化合物yhhu0356的活性与临床用药别嘌呤醇相当。黄嘌呤氧化酶抑制剂是治疗痛风的一条条有效途径，目前临床所使用的相关药物主要是别嘌呤醇。该抑制剂可与黄嘌呤竞争性结合黄嘌呤氧化酶，但在使用中伴有发热、过敏性皮疹和肝功能损害等副作用，已不能满足当前治疗的要求。新药非布索坦抑制活性虽活性优于别嘌呤醇，但仍表现出肝功能异常、腹泻、恶心等副作用。我们对发现的活性化合物进行了构效关系研究。通过结构优化，在分子水平上将该类化合物的IC50提高至nM级别，发现了新型先导化合物。该类化合物结构新颖，对其成药性研究工作还在进行当中。　　在对基于色酮衍生物的多样性合成的进一步研究中，我们发现了一种以铜促进、3-氯代色酮与脒类衍生物参与的串联反应，通过Michael加成、缩合环化和Ullmann偶联等步骤，快速高效地获得以苯并呋喃[3，2-d]嘧啶为母核化合物的新方法。据研究，该类化合物可表现出多种生物活性，但目前已报道的合成方法具有合成路线长、原料成本高、操作繁琐等缺点。而该新型的串联方法具有原料易得、反应条件温和等特点，为该类化合物库的建立提供有效的方法学支持。

摘要译文

关键词：

黄病毒抑制剂; 色酮衍生物; 多样性合成; 先导化合物

学位年度：

2012

学位类型：

博士

学科专业：

药物化学

导师：

胡有洪

中图分类号：

R978.7[抗病毒药物]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100707[临床药学]