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醋酸阿基瑞林的固相合成及其动力学研究认领

作者：

朱亮亮

学位授予单位：

南京工业大学

摘要：

醋酸阿基瑞林又名乙酰六胜肽-3，为模仿SNAP-25蛋白的N端并由六个氨基酸组成的寡肽。它可用于化妆品内作为抗皱成分，效果极佳，如今已成为风靡世界的用于抗皱的化妆品原料。　　在当今的多肽合成化学中，固相合成技术以其方便快捷、成熟可靠的优点使它广泛应用于多肽药物的合成中。但是同时它也存在着一些缺陷，如“大位阻氨基酸”的存在会使得缩合反应难以进行完全;随着肽链的不断延伸，分子之间或肽链之间的氢键缔合作用会形成β-折叠结构，即所谓的“困难序列”等问题;这些问题的发生都将导致副产物的不断积累，最终造成目标肽产物的收率严重降低。　　本论文着重应用固相多肽合成的原理，围绕着Fmoc-Arg(Pbf)-OH和RinkAmide-AM树脂之间、Fmoc-Arg(Pbf)-OH之间的“困难反应”进行了深入研究。以醋酸阿基瑞林为模型肽，深入研究了以Rink Amide-AM树脂为固相载体合成多肽及其N-末端修饰物的工艺及对工艺参数进行合理优化。同时针对大位阻氨基酸Fmoc-Arg(Pbf)-OH之间的缩合反应进行了动力学研究，得到了活化酯方法下的缩合反应宏观动力学参数。　　本论文通过实验及理论分析得到了以下实验结果:　　1)探讨出了一条经济、高效率的Fmoc-Arg(Pbf)-OH与Rink Amide-AM树脂的合成工艺路线。当采用活化酯法进行缩合反应，以DMA/DCM为反应溶剂，氨基酸与树脂摩尔比3∶1，反应3h，并以N2辅助搅拌时，连接率能达到93％，是合成的最佳路线。由于本研究采用低投料比的缩合反应工艺，大位阻氨基酸与树脂投料比仅为3∶1，因此对多肽合成的工业化生产有重大意义。　　2)通过高效液相色谱及质谱对对称酸酐法、活化酯法中的活化液成分进行了深入分析，发现活化酯法缩合速率远高于对称酸酐法的原因在于其形成活化酯的速度远远大于氨基酸之间形成对称酸酐的速度。　　3)自行设计了适用于多肽固相合成的新型反应器（如图3-2所示），反应器内可以通入适宜温度的循环水溶液，较传统固相反应器，可以有效的提高反应的速率，加快反应的进行。同时为了有效降低副反应的发生几率，整个固相合成过程中都使用氮气进行保护，并且为了降低水分对反应的影响，在出气口填入了无水CaCl2。反应器两侧的内壁带有一定的倾斜角度，伴随着N2从底部砂芯板中均匀的鼓入以及同时进行的磁力搅拌，可以大大减少了反应死区的存在，增强了反应的传质效果。　　4)对醋酸阿基瑞林的合成工艺进行研究。当以HBTU/HOBt/DIEA为缩合试剂，NMP/DCM为反应溶剂，氨基酸与树脂摩尔比3∶1（除精氨酸外，其余氨基酸投料比为2∶1），40℃下反应2.5h，粗肽产率高达90.2％，纯度83.5％。　　5)对大位阻氨基酸Fmoc-Arg(Pbf)-OH与NH2-Arg(Pbf)-Rink Amide-AM树脂复合物活化酯法下的缩合反应动力学进行了研究，测定了温度变化对反应速率的影响，并获得了活化酯方法下缩合反应的宏观动力学参数:反应级数为1.67，表观活化能为37.4kJ/mol。对大规模固相合成醋酸阿基瑞林有一定的指导意义。

摘要译文

关键词：

多肽合成化学; 醋酸阿基瑞林; 固相合成技术; 缩合反应; 动力学

学位年度：

2013

学位类型：

硕士

学科专业：

生物化工

导师：

沈树宝陈英文

中图分类号：

O629.72[肽类]

学科分类号：

070303[有机化学];070306[化学生物学];081704[应用化学]