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基于炔丙醇的串联反应合成磺酰腙、丙烯腈、吡唑和吡咯哩嗪的研究认领

作者：

郝璐

学位授予单位：

厦门大学

摘要：

近些年来，炔丙醇在有机合成方面的应用日渐增多，尤其是在过渡金属催化下，从炔丙醇出发可以在温和条件下方便高效地构建许多结构复杂的有机分子。例如，一些典型的杂环骨架如呋喃、吡咯、嘧啶、噻唑、噁咗等都可以从炔丙醇或其酯出发通过炔丙基取代反应和后续的成环反应顺利构建。此外，炔丙醇中的多官能团（如羟基和炔键）特性使之可以通过设计各种串联反应合成复杂分子。鉴于这些特点，炔丙醇在有机合成方法学的研究和有机分子构建中的作用越来越重要，从而导致有机化学界对炔丙醇化学的研究热情逐日高涨。这可以从近年来有关炔丙醇化学的研究论文数量和质量两个方面略窥一二。　　本论文的研究内容主要是利用炔丙醇作为反应底物，在过渡金属的催化下通过炔丙醇取代反应、炔键的亲电环化反应、重排反应和周环反应等串联反应合成磺酰腙、丙烯腈、吡唑和吡咯哩嗪等具有生物活性或者重要工业应用价值的有机化合物，并系统建立相应的有机合成方法学。本论文共分为五章，各章主要内容如下所述。　　第一章:本章简要介绍了炔丙醇化学与有机化学串联反应，分为两部分:第一部为炔丙醇化学简介;第二部分为串联反应简介。　　第二章:本章主要内容为炔丙醇与对甲基苯磺酰肼的串联炔丙基取代反应/aza-Meyer-Schuster重排反应研究。经典的Meyer-Schuster重排反应是指在酸催化下，二级或三级炔丙醇经过[1，3]-氧迁移重排成α，β-不饱和酮或者醛的有机化学反应。本反应是炔丙醇化学领域中著名的人名反应，已经在许多天然产物和有机小分子合成中得到了广泛的应用。尽管如此，氮杂（aza-）Meyer-Schuster重排反应，也即炔丙基肼重排为α，β-不饱和腙的反应还从来没有文献报道过。在本章的工作中，我们首次发现了aza-Meyer-Schuster重排反应，并且利用此反应与炔丙醇取代反应相互串联成功合成了一系列的磺酰腙化合物(Scheme1)。通过X射线单晶衍射的方法我们详细研究了反应过程中的立体化学问题。研究发现，产物的C=N双键构型的选择性与取代基性质和产物中取代基的空间位阻密切相关。本反应产率高，反应速度快，底物适用范围广，官能团容忍性好，且不需要无水无氧操作条件。这不仅是aza-Meyer-Schuster的首例公开报道，同时也为后续研究提供了实验和理论基础。　　第三章:本章为炔丙醇与对甲基苯磺酰肼作为“联合”氰基源合成丙烯腈的串联反应研究。腈类化合物无论是在药物化学还是在材料化学中都占有其一席之地。这是因为除了氰基官能团本身的重要性以外，氰基还可以较容易的转化为其它许多有用的官能团如酰胺、酯基、氨基等。众所周知，现有的许多氰化方法都有使用高毒性氰基源的重大缺点（例如使用剧毒化学品氰化钠和氰化钾等）。为了解决这个难题，我们将炔丙醇取代反应、aza-Meyer-Schuster重排反应和aza-Peterson反应相结合发展了一种高效且实用的串联反应用于合成丙烯腈类化合物(Scheme2)。此方法在三氯化铁的催化下，以炔丙醇和对甲基苯磺酰肼作为“联合”氰基源，通过化学选择性的炔丙基取代反应（NH2取代）、aza-Meyer-Schuster重排反应和aza-Peterson消除反应的串联反应合成了一系列丙烯腈化合物。通过分离反应中间体我们阐明了反应的机理。本方法特色明显，如反应迅速，产率高，底物适用范围广，不怕氧气和水汽等。最后，我们尝试将此反应放大至5克级的水平也获得了成功，这预示了此反应的工业化应用前景。本项研究内容发表在了Chemistry-A European Journal(2012)。　　第四章:本章为吡唑类化合物的串联合成反应研究。周环反应由于其反应高效、化学选择性和立体选择性好的特点在杂环化合物合成中占有非常重要的地位。尽管如此，在有机合成中广泛得到应用的也只限于环加成反应，包括著名的Diels-Alder反应和1，3-偶极环加成反应。其它两类反应，电环化反应和σ迁移反应在杂环化合物的合成中则较少得到应用。因此，利用这两类周环反应尤其是利用其串联反应合成杂环化合物显得相当具有挑战性。另一方面，吡唑是一类在药物化学、配体化学和材料化学中得到广泛应用的杂环结构单元，因此发展新的多取代吡唑环合成方法显得尤为重要。在本项研究中，我们发展了一种快速地选择性合成3，4，5-和1，3，5-三取代吡唑的串联反应(Scheme3)。本方法从炔丙醇和对甲基苯磺酰肼出发，在FeCl3的催化和碳酸铯的参与下，经过串联的炔丙醇取代反应、aza-Meyer-Schuster重排反应、电环化反应和[1，5]-σ迁移反应选择性地合成了两种不同取代模式的吡唑化合物。值得注意的是，在本方法中电环化反应和σ迁移反应以串联的方式嵌入了吡唑的合成中。最后，我们通过分离反应的关键中间体和量子化学理论计算详细阐明了反应机理。反应产率高，底物适用范围广，官能团容忍性好。本项研究内容发表在了Chemistry-A European Journal(2013)。　　第五章:本章内容为吡咯哩嗪类化合物的串联合成反应研究。近些年来，一些含氮的杂环骨架例如9H-吡咯[1，2-a]吲哚，1H-吡咯[1，2-a]吲哚，3H-吡咯[1，2-a]吲哚等由于其特殊的生物活性和药用价值突显重要性。在本部分的研究中，我们利用炔丙醇和3-取代吲哚作为起始底物，在5 mol％的AgOTf的催化下，通过傅克反应和炔键的亲电环化反应的串联反应化学选择性的合成了一系列不同骨架模式的吡咯哩嗪衍生物(Scheme4)。反应底物适用范围广，官能团容忍性好，反应过程中的氧气和水汽对反应没有任何影响，反应的副产物仅为一份子的水，具有原子经济性和环境友好型两大特色。最有意义的是，本反应中的吲哚NH仅在过渡金属路易斯酸的催化下就完成了对炔键的亲核进攻关环反应，体系中没有使用任何碱和配体，这在以前还没有被报道过。本项研究内容发表在了AdvancedSynthesis&Catalysis(2010)。

摘要译文

关键词：

炔丙醇; 有机合成化学; 重排反应; 磺酰腙; 丙烯腈; 吡唑; 吡咯哩嗪

学位年度：

2013

学位类型：

博士

学科专业：

有机化学

导师：

詹庄平

中图分类号：

O626.23[间二氮茂（咪唑）及其衍生物];O621.3[有机合成化学]

学科分类号：

070303[有机化学];081704[应用化学];070306[化学生物学]