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激活素A及其受体在先兆子痫发病中的作用机制认领

作者：

于玲

学位授予单位：

中国科学院大学

摘要：

激活素A(ActivinA)是转化生长因子β(transforminggrowthfactorβ，TGF-β)超家族的成员之一，是由二硫键连接的两个βA亚基组成的二聚体分子。激活素A除了可以促进垂体释放促卵泡激素(folliclestimulatinghormone，FSH)外，还是一个多功能的细胞因子，在调节细胞增殖、分化和凋亡等多种细胞事件中发挥作用。编码激活素A(βA)亚基的Inhba基因敲除导致小鼠进食系统发育障碍，出生后不久即死亡，表明激活素A在调控哺乳动物早期发育中有较重要的作用。　　胎盘和蜕膜组织中存在激活素A及其受体，体外研究显示激活素A可增强滋养层组织/细胞的浸润和迁移能力，并促进滋养层细胞产生促性腺激素释放激素(gonodotropin-releasinghormone，GnRH)、人绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin，hCG)、孕酮(progesterone)和基质金属蛋白酶MMP-2等，提示激活素A参与了滋养层细胞分化的调节。有研究发现先兆子痫患者血浆和胎盘组织中激活素A水平显著增高，提示激活素A可能参与先兆子痫的发病过程，但其具体的作用机制尚不清楚。　　本研究利用我们实验室已获得的中国汉族人群先兆子痫患者和正常妊娠妇女在妊娠不同阶段的外周血标本，通过ELISA分析了血浆中激活素A的变化模式，并利用TUNEL分析检测了重症先兆子痫患者母胎界面上细胞凋亡状况;进而利用体外培养的原代细胞滋养层细胞和永生化滋养层细胞系HTR8/SVneo为研究模型，通过TUNEL实验、Western蛋白印迹分析、实时定量PCR等手段研究了激活素A对人滋养层细胞凋亡的影响，并探讨了激活素A调节滋养层细胞凋亡的信号通路。　　研究结果显示，妊娠妇女外周血中激活素A浓度随着妊娠周龄的增加而升高，至足月时达到峰值。重症先兆子痫患者血浆中激活素A水平从妊娠25周龄起即显著高于正常妊娠组，在孕25-30周、31-35周和36-40周时，其平均水平分别达到相应阶段对照组的3、8和5倍;同时Real-timePCR结果显示重症先兆子痫胎盘中激活素A的mRNA水平也显著增加，达到对照组的12倍。在体外培养的原代细胞滋养层细胞中发现，生理剂量(0.1-10ng/mL)激活素A促进滋养层细胞MMP-2和MMP-9分泌，不影响细胞凋亡;但病理剂量(25-100ng/mL)激活素A不影响细胞MMP分泌，却显著促进细胞凋亡，并上调cleavedcaspase-9和Bax的表达。高剂量激活素A对滋养层细胞的这一促凋亡作用在人类永生化滋养层细胞系HTR8/SVneo中也得到验证。TUNEL实验显示重度先兆子痫胎盘中细胞凋亡率从妊娠25周起即明显高于正常妊娠组。这些结果提示妊娠过程中，胎盘内异常升高表达的激活素A可能通过线粒体通路诱导细胞凋亡，参与了先兆子痫的发生。　　进而我们利用HTR8/SVneo细胞系探讨了高剂量激活素A诱导滋养层细胞凋亡的机制。结果显示，高剂量激活素A对ALK4和ALK7的mRNA表达水平无影响，但上调Nodal的前体蛋白nodalprecursor的表达;特异siRNA敲降ALK4、ALK7或者Noda1表达都可以阻断高剂量激活素A的促凋亡作用，但敲降ALK7并不能减低激活素A导致的Smad2磷酸化。他人研究已表明NodaI/ALK7信号通路的激活可以促进人滋养层细胞凋亡，因而我们的研究结果表明高剂量激活素A可能通过促进Nodal表达，以转导激活Nodal/ALK7信号，实现诱导人滋养层细胞凋亡的作用。此外，我们还发现HTR8/SVneo细胞中激活素A可以上调Nodal辅助受体Cripto的表达，过量表达Cripto也可显著增强Noda1诱导的Smad2磷酸化，但敲降Cripto却并不影响激活素A的促凋亡作用。在激活素A诱导滋养层细胞凋亡过程中，Cripto发挥什么作用仍然有待深入探讨。　　总之，本研究表明先兆子痫胎盘中异常高表达的激活素A在配体和受体水平与Nodal/ALK7通路发生信号交联，激活线粒体通路，诱导滋养层细胞凋亡。这可能是先兆子痫胎盘中发生异常细胞凋亡的重要调控通路之一。

摘要译文

关键词：

激活素A; 滋养层细胞; 细胞凋亡; 转导激活; Nodal/ALK7信号

学位年度：

2010

学位类型：

博士

学科专业：

发育生物学

导师：

王雁玲

中图分类号：

R714.244;R714.24[妊娠中毒症⑨]

学科分类号：

100208[妇产科学]