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新型EGFR和HER2酪氨酸激酶双重抑制剂的设计、合成及生物活性研究认领

作者：

郑建龙

学位授予单位：

中国科学院大学

摘要：

受体酪氨酸激酶是重要的抗肿瘤靶标。激酶的过表达现象在多种肿瘤细胞中存在。在脑癌、乳腺癌、口腔癌和卵巢癌等多种肿瘤中经常同时出现EGFR和HER2过表达现象。相对ErbB家族的其他同源或异源二聚体，EGFR和ErbB2形成的异源二聚体活性最高，介导细胞转化和有丝分裂的信号最强。因此EGFR和ErbB2是抗肿瘤治疗的理想靶点。本论文的第一章介绍EGFR和HER2的结构和功能，以及它们在肿瘤发生、发展中的作用，同时探讨了开发靶向EGFR和HER2酪氨酸激酶双重抑制剂在抗肿瘤治疗的意义，最后对EGFR和HER2酪氨酸激酶双重抑制剂的研究进展进行了回顾。　　为了寻找新型、高效的EGFR和HER2双重抑制剂，为抗肿瘤药物开发提供新的化学实体，本论文以已上市的药物Lapatinib为先导化合物，在EGFR和HER2酪氨酸激酶抑制剂构效关系研究的基础上，归纳出抑制剂的药效团模型。再根据各药效团结构特征，设计出全新结构的4-芳胺基-6-(1H-1，2，3-三氮唑)喹唑啉类化合物。本论文的第二章，对目标化合物的设计进行了详细阐述。　　本论文的第三章对目标化合物进行了逆合成分析，设计了目标化合物和关键中间体的合成路线。共合成了84个目标化合物，所有的化合物都经过1HNMR(400MHz、500MHz)、13CNMR(100、125MHz)和MS(ESI-APCI)确证，并提供了所有已合成的目标化合物的结构信息。最后对合成实验结果进行了讨论。　　本论文的第四章介绍了目标化物的生物活性测定方法，并分别测定了目标化合物对野生型EGFR和HER2以及EGFR的三种突变体EGFR(T790M)、EGFR(L861Q)、EGFR(L858R)酪氨酸激酶的酶抑制活性，同时测定对相关的肿瘤细胞SK-BR-3、BT474、MCF-7、MDA-MB-435S的抑制活性。结果显示，多数目标化合物对EGFR和HER2及其突变体具有较好的激酶抑制活性，以及相关肿瘤细胞抑制活性，部分化合物的活性优于阳性对照物Lapatinib。本章还对构效关系进行了简单的分析。　　综上所述，我们设计并合成了84个新型的EGFR和HER2酪氨酸激酶抑制剂，并进行了生物活性测试。结果表明其中多数化合物具有较好的EGFR和HER2酪氨酸激酶和相关肿瘤细胞抑制活性。为进一步药物开发奠定了基础。

摘要译文

关键词：

表皮生长因子; 酪氨酸激酶抑制剂; 生物活性; 抗肿瘤治疗

学位年度：

2011

学位类型：

博士

学科专业：

药物化学

导师：

张健存

中图分类号：

R979.1[抗肿瘤、抗癌药物]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100707[临床药学]