不对称催化反应及其在手性药物索他洛尔合成中的应用-文献详情-维普官网

文献检索

任意字段

文献信息

任意字段
主题词
篇关摘
篇名
关键词
摘要
作者
第一作者
作者单位
刊名
中图分类号
学科分类号
DOI
基金

智能检索

高级检索

检索历史

不对称催化反应及其在手性药物索他洛尔合成中的应用认领

作者：

钟瑶

学位授予单位：

中山大学

摘要：

索他洛尔(sotalol)化学名为(R,S)—(1-羟基—2-异丙氨基)甲磺酰苯胺，商品名为甲磺胺心定、施泰可，临床上用于治疗高血压和Ⅲ类心律失常。索他洛尔是唯一兼有Ⅲ类抗心律失常(延长有效不应期)的β肾上腺素受体阻滞剂药物。目前上市销售的索他洛尔是其R、S构型的外消旋体混合物。药理研究表明索他洛尔的2个光学异构体的药效学和药动学性质都存在明显差异，其中S—(+)索他洛尔仅有Ⅲ类电生理特性而无β—阻滞活性，索他洛尔的副作用主要与β—阻滞有关，单独使用S—(+)索他洛尔可大大降低药物的副作用。因此研究高效合成索他洛尔光学异构体的方法具有广泛的应用前景和重要的意义。本文设计两条全新的合成路线，优化了各步反应条件，提高了收率，并且合成了多个手性配体，包括TsDPEN，PEG—BsDPEN，氨基醇配体，手形二胺配体等，用于催化不对称氢转移反应和不对称亨利反应合成索他洛尔关键手性中间体。路线一以对硝基苯乙酮为起始原料，经过a—溴代、不对称氢转移、硝基还原、酰化反应、胺化共5步反应制得产品，总收率为33％，关键中间体醇对映体过量百分率ee值为95.4％。路线二以对硝基苯甲醛为起始原料，经硝基还原、酰化反应、不对称亨利反应、硝基还原、亚胺生成与还原共6步反应合成索他洛尔，总收率为26％，关键中间体醇对映体过量百分率ee值为38％。此外，本文还对含极性基团芳香酮的不对称氢转移反应以及亚胺的不对称催化还原进行了探索研究。反应条件温和，使用甲酸钠做氢源，水作为反应溶剂，PEG为表面活性剂，取得了很高的对映选择性和产率，实现催化剂PEG—BsDPEN的循环使用。不对称氢转移所得产物可用于制备重要的手性药物中间体。

摘要译文

关键词：

心血管药物; 索他洛尔; 药物合成; 制药工艺

学位年度：

2009

学位类型：

硕士

学科专业：

有机化学

导师：

黎星术

中图分类号：

TQ463.25;TQ460.3[化学反应过程及设备]

学科分类号：

081702[化学工艺];1007[药学]