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植物来源的天然活性产物研究认领

作者：

戈惠明

学位授予单位：

南京大学

摘要：

当今世界，许多国家在新药开发方面都寄希望于天然药物，并将其作为药物发现和发展的先导来源，在抗癌、抗感染和抗老年性痴呆药等方面，目前临床应用很大一部分药物都是植物来源的，如著名的紫杉醇、喜树碱、长春新碱、青蒿素，石杉碱甲等。我国植物药的使用历史源远流长，从《神农本草经》、《黄帝内经》以及到后世的《千金方》、《伤寒论》、《本草纲目》等等，植物药在中国历史上的应用已经有几千年，延续至今，影响深远。我国还拥有世界上最丰富的药用植物资源，其种类和数量均为世界之最。躺在如此巨大的植物药典籍和宝库上面，如何一方面依据经典的医书药方，直接从前人未注意到或研究较少的植物中寻找新活性天然药物;另一方面，如何从已经被前人研究透了的，具有明确疗效的药用植物中获得突破，即：从药用植物中分离内生菌并从其次生代谢产物中寻找新型、活性成分，便是本论文所关心的问题．那么，什么是植物内生菌呢?植物内生菌就是指那些在其生活史的一定阶段或全部阶段生活在健康植物的各种组织间或器官内部的真菌、细菌或放线菌。越来越多的事实证明，植物内生菌已成为新结构和/或高活性化合物的重要资源，具有非常重要的研究意义和广阔的开发前景。本论文从寻找新型、活性细胞毒素、抗感染和酶抑制剂药物的角度出发。对在体外活性测试中有较强的细胞毒活性或酶抑制剂活性的植物—无翼坡垒(Hopea exalata)的化学成分进行了深入、系统的研究。此外，分别从药用植物黄花蒿、白茅和栓皮栎的健康组织中分离得到四株植物内生真菌Paraphaeosphaeria nolinae IFB—E011，Pleospora sp． IFB—E006，Chaetomiumglobosum IFB—E019，Penicillium sp．IFB—E022并对其化学成分和生物活性进行了深入细致的研究．利用硅胶、ODS、Scphadex LH-20、HPLC、PTLC等现代色谱技术共分离得到45个化合物，综合运用各种波谱方法(IR、UV、MS、NMR、CD)、X—ray单晶衍射、计算化学手段和化学衍生化等技术鉴定了其中43个化合物的结构，其中13个新化合物包括6个新骨架化合物。根据不同的活性筛选模型，我们从中筛选出具有细胞毒、抗植物病源菌、乙酰胆碱酯酶抑制、尿素酶抑制活性的化合物。具体创新点如下： 1．从海南岛特有植物无翼坡垒(Hopea exalata)中共分离得到19个化合物，鉴定了其中18个的结构，包括六个未见报道的化合物，其中4个为新骨架(1-4)，2个为新化合物(5，6)．新化合物1具有很强的酶抑制剂活性，而与之结构相近的化合物2-4和la却几乎没有活性，通过insight Ⅱ软件模拟小分子和酶之间的相互作用，揭示了构效关系;化合物1、2和la在常温下显示了比较特殊的NMR现象，这种类似的现象曾经被日本和中国的学者都观测到，但本论文第一次从计算化学角度对此现象背后产生的机理进行了有益的探讨。新化合物3具有很强的细胞毒活性，对六株肿瘤细胞株的活性都超过了阳性对照5—FU．新化合物5对某些植物病源菌有很好的抗菌活性，其中对Pyricularia oryzae的MIC达到了0.10 μg/ml。化合物7表现出了中等的体外抑制尿素酶活性，天然产物中有关尿素酶抑制剂的报道非常少，以此作为先导化合物，寻找低毒、高效的尿素酶抑制剂可能具有一定的研究价值。 2．从黄花蒿(Artemisia annua)内生真菌Paraphaeosphaeria nolinae IFB—E011的液体发酵产物中分离得到7个化合物，鉴定了其中6个化合物的结构，其中化合物20为首次发现的新化合物。化合物20具有自然界为数不多的双甲基化xanthane骨架，化合物20还是目前所知的唯一一个具有四环xanthane构架(framework)的化合物． 3．从白茅(Imperata cylindrical)内生真菌Pleospora sp．IFB—E006的液体发酵产物中分离并鉴定了9个化合物，其中化合物33为首次发现的化合物．6个蒽醌类化合物27、28和30-33进行了体外抗SW1116和K562肿瘤细胞活性的筛选，活性测试的结果阐明了简单的构效关系：a)蒽醌c环的氢化程度对其抗肿瘤细胞活性影响巨大;b)取代基的位置对活性也有一定影响．另外，从另一株该植物的内生真菌Chaetomium globosum IFB—E019的固体发酵产物中分离得到两个新骨架的azaphilone类生物碱chaetomiumin A和B，通过饲喂13C标记的醋酸钠，确定了它们是聚酮的生物合成途径。 4．从栓皮栎(Quercus variabilis)内生真菌(Penicillium sp．)的固体发酵产物中分离并鉴定了8个化合物，其中3个为首次发现的新化合物。与化合物40-42在结构上非常接近的化合物如vermistatin或funicone及其衍生物(含γ-pyrone环的结构)在Penicillium属真菌中有很多报道，但本研究所发现的含γ-pyridone环的天然产物骨架为首次发现，推测可能是氨基转移酶作用的结果．化合物40-42有中等强度的体外抑制肿瘤细胞的活性。另外，本论文对上世纪60年代以来龙脑香科植物天然产物的研究作了简要的综述。

摘要译文

关键词：

天然药物; 天然活性产物; 植物药

学位年度：

2007

学位类型：

博士

学科专业：

植物学

导师：

谭仁祥

中图分类号：

R282.71[植物药⑨]

学科分类号：

1005[中医学];100703[生药学];100801[中药资源学]