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FAT对肿瘤血管生成和肿瘤转移的影响认领

被引量： 1

作者：

徐海瑛

学位授予单位：

广东海洋大学

摘要：

海洋生物体内含有众多的海洋生物活性物质，这是一个重要的天然药物资源。海洋生物活性物质抗肿瘤研究是新型抗癌药物开发和研究的一个重要领域。福安泰(FAT)是本实验室从海洋生物中分离出来的一种海洋生物活性成分，初步研究发现其具有强的抗癌生物活性。在此基础上，有必要对FAT抗肿瘤活性及机理进行深入系统的研究。肿瘤增殖生长后通过侵袭和转移扩散到远端组织或器官是癌症病人死亡的主要原因。肿瘤侵袭转移是一复杂的过程，其基本过程包括：原发瘤增殖生长，肿瘤血管生成，肿瘤细胞侵袭邻近的基底膜和细胞外基质，进入淋巴道或血道并随淋巴液或血液到达远处部位的微血管，穿出血管进入继发组织或器官并增殖生长，形成转移灶并可继续转移形成新的转移灶。肿瘤生长和转移都依赖血管生成，这是由美国哈佛医学院FolkmanJ博士发现的，并被一系列的研究所证实。因此，控制肿瘤的血管生成，不仅可以抑制原发瘤的生长，而且可以阻止肿瘤的转移。近年来，以肿瘤血管生成为靶点的抗血管生成疗法已是肿瘤治疗的研究热点之一。肿瘤的侵袭转移机制在细胞和分子水平上已取得了一定得进展。Liotta等提出侵袭过程分为“三步”：粘附、降解细胞外基质、运动。上述三步重复进行，使得肿瘤细胞持续侵袭直至远处转移。肿瘤的转移受肿瘤转移促进基因和肿瘤转移抑制基因的调控。肿瘤侵袭转移的治疗对策，在于特异性的阻断其各个步骤。因此，根据Liotta提出的三步法则，抑制粘附、抗运动、抑制蛋白水解酶的分泌或其活性的物质，能有效抑制肿瘤的侵袭转移。本研究旨在探讨FAT对肿瘤细胞诱导的血管生成的影响，对肿瘤细胞粘附、侵袭及肿瘤体内转移能力的影响，并对其可能的机理进行研究。方法： 1.建立鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)模型，检测FAT对人低分化鼻咽癌细胞(CNE-2Z)诱导的血管生成的影响。 2.相关基底膜成分粘附实验、重组基底膜侵袭实验、Transwell小室趋化运动实验研究FAT对人高转移卵巢癌(HO-8910PM)细胞的粘附、侵袭和运动能力的影响。 3.明胶酶谱法检测FAT对HO-8910PM细胞Ⅳ型胶原酶的分泌量及Ⅳ型胶原酶活性的影响。 4.小鼠Lewis肺癌裸鼠移植瘤转移模型检测FAT对肿瘤生长与转移能力的影响。 5.B16小鼠黑色素瘤裸鼠转移模型检测FAT对肿瘤转移能力的影响。 6.免疫组化法检测FAT对肿瘤组织中微血管密度(MVD)和转移促进基因c-erbB-2表达的影响。结果：1.鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)实验结果显示，FAT能够抑制人低分化鼻咽癌细胞(CNE-2Z)诱导的CAM的血管生成，且呈剂量依赖性，0.6×102、108×102、5.4×102μg·ml-1FAT的抑制率分别为10.9％、28.3％、33.9％。 2.FAT(20、40、60μg·ml-1)处理HO-8910PM细胞24h，降低HO-8910PM细胞对Matrigel的粘附，抑制率分别为14.72％、34.27％、40.52％;降低HO-8910PM细胞对FN的粘附，抑制率分别为15.06％、27.99％、54.05％。 3.FAT(20、40、60μg·ml-1)处理HO-8910PM细胞24h，对HO-8910PM细胞侵袭能力的抑制率分别为8.55％、14.96％、21.79％。FAT(20、40、60μg·ml-1)处理HO-8910PM细胞24h，对HO-8910PM细胞运动能力的抑制率分别为6.13％、12.07％、17.84％。 4.FAT(20、40、60μg·ml-1)降低HO-8910PM细胞MMP-9的分泌量及其活性，且呈一定的剂量依赖关系。 5.BALB/c裸小鼠灌胃FAT(10、20、30mg·kg-1·d)连续14天，对荷瘤裸鼠的体重无明显的影响。 6.BALB/c裸小鼠背部皮下接种Lewis肺癌细胞，发生自发性肝转移。BALB/c裸小鼠尾静脉接种B16小鼠黑色素瘤细胞，发生实验性肝转移。 7.FAT可明显抑制小鼠Lewis肺癌裸鼠移植瘤的生长，FAT(10、20、30mg·kg-1·d)对肿瘤生长的抑制率分别为20.5％、46.2％、61.5％。 8.FAT(10、20、30mg·kg-1·d)对小鼠Lewis肺癌自发性肝转移抑制率分别为25.9％、55.0％、82.8％;对B16小鼠黑色素瘤细胞实验性肝转移抑制率分别为42.1％、64.2％、89.1％。 9.免疫组化实验结果显示，FAT灌胃使小鼠Lewis肺癌移植瘤组织中微血管密度(MVD)明显降低;转移促进基因c-erbB-2表达显著降低。结论： 1.FAT抑制人低分化鼻咽癌CNE-2Z细胞诱导的鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)血管生成，其抑制效果与剂量呈正相关。 2.FAT显著抑制人高侵袭卵巢癌HO-8910PM细胞对Matrigel、纤维粘连蛋白的粘附，且与剂量相关;FAT降低HO-8910PM细胞侵袭人工重组基底膜能力和对FN的趋化性运动能力。FAT对HO-8910PM细胞侵袭能力的影响，与其降低HO-8910PM细胞的粘附能力、运动能力及其Ⅳ型胶原酶的分泌量及其活性有关。 3.FAT对BALB/c裸小鼠无明显的毒副作用。 4.FAT抑制BALB/C裸小鼠移植性Lewis肺癌的生长及其自发性肝转移。 5.FAT抑制B16小鼠黑色素瘤细胞实验性肝转移。 6.FAT降低小鼠Lewis肺癌组织中的微血管密度(MVD)。 7.FAT下调LLC细胞中转移促进基因c-erbB-2的表达。 8.综合体内外实验结果，FAT对肿瘤生长和转移的影响与其抑制肿瘤血管生成、降低肿瘤细胞的侵袭能力、下调转移促进基因c-erbB-2的表达相关。

摘要译文

关键词：

FAT; 抗血管生成; 微血管密度; 黑色素瘤; 肺肿瘤; 肿瘤转移

学位年度：

2005

学位类型：

硕士

学科专业：

水产品加工及贮藏工程

导师：

马润娣于立坚

中图分类号：

R979.1[抗肿瘤、抗癌药物];R963[生化药理学]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100707[临床药学];100109[医学药理学];100706[药理学]

D O I：

10.7666/d.Y901464