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新型吡啶并[3',2':4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物的合成及生物活性研究认领

作者：

张广龙

学位授予单位：

贵州大学

摘要：

吡啶并[3′,2′:4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物是一类具有新型结构的稠杂环化合物，部分化合物对表皮生长因子有较好的抑制活性。本文简述了表皮生长因子受体酪氨酸激酶及其抑制剂的研究，不同杂环结构的一些小分子表皮生长因子抑制剂以及吡啶并[3′,2′:4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物的合成方法和生物活性研究。为了寻找高效低毒低成本的抗癌、消炎新型药物，通过构效关系的研究设计合成一系列吡啶并[3′,2′:4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物。　　实验过程中对目标化合物以及中间体的合成条件进行优化，以2-氯-3-氰基吡啶、巯基乙酸乙酯、甲酰胺、草酰氯等为原料通过严格控制加料量、加料顺序、温度的改变采用最新的氯化方法得到收率超过90％的先导化合物4-氯吡啶并[3′,2′:4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶。再采用活性基团拼接法把一些胺类、酚类和1,2,4-三氮唑硫酮类化合物引入到目标化合物中得到未见文献报道的胺类化合物12个(编号:Ⅰa～l);氧醚类化合物17个(编号:Ⅱa～q);硫醚类化合物2个(编号:Ⅲa, b).所有化合物结构均经1H NMR,13C NMR, IR和元素分析确证。　　采用MTT比色法对化合物Ⅰ和Ⅱ进行初步体外抗人类乳腺癌(Bcap-37)细胞实验表明：在1μmol/L和10μmol/L浓度下对 Bcap-37细胞作用72 h大部分化合物表现一定抑制活性。其中在10μmol/L浓度下胺类化合物中Ⅰc和Ⅰj的体外抗 Bcap-37细胞活性分别为48.0％和42.0％，虽然该类化合物抑制活性稍高，但与阳性对照药剂阿霉素(93.2％)的抑制效果相比抑制活性不明显。氧醚类化合物中Ⅱc、Ⅱd和Ⅱg的体外抗 Bcap-37细胞活性分别为50.6％、76.1％和75.9％，与阳性对照药剂阿霉素(93.2％)的抑制效果相比表现中等抑制活性。

摘要译文

关键词：

吡啶并噻吩并嘧啶衍生物; 合成条件; 生物活性; 活性基团拼接法; MTT比色法

学位年度：

2010

学位类型：

硕士

学科专业：

有机化学

导师：

欧阳贵平

中图分类号：

O626[杂环化合物];TQ460.1[基础理论]

学科分类号：

070303[有机化学];081704[应用化学];081702[化学工艺];1007[药学]

D O I：

10.7666/d.D214714