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苄氨基香豆素类化合物的合成及初步生物活性研究认领

作者：

苗宇航

学位授予单位：

山东第一医科大学

摘要：

本文主要针对苄氨基香豆素类化合物的合成方法以及抗阿尔兹海默病（Alzheimer''s disease AD）相关联的活性进行研究。　　苄氨基香豆素是一类具有香豆素骨架且在 3 位和 4 位具有苄氨基侧链结构的一类化合物，我们主要对3-苄氨基香豆素和4-苄氨基香豆素两种类型的香豆素化合物进行研究。我们课题组之前对3-(4-氨基苯基) 香豆素进行了AD活性的探索且活性结果优异，对苯甲酰胺侧链进行进一步结构的改造得到苄氨基香豆素。苄氨基香豆素类化合物抗AD研究报道少，且多靶点抗AD药物的研究是非常具有研究意义的，所以我们对苄氨基香豆素进行了抗AD研究。　　以异腈基乙酸乙酯和碘化亚铜为起始原料，在吡啶去质子化作用下形成络合物，络合物进一步经过分子内重排和环化反应得到中间体甲酰胺基香豆素，并以甲酰胺基香豆素进一步进行烷基化反应得到苄氨基香豆素。共合成苄氨基香豆素类化合物29个，其中3-苄氨基香豆素24个。4-苄氨基香豆素类化合物的合成以4-羟基香豆素和乙酸铵作为起始原料，加热融化后得到中间体4-氨基香豆素，与苄溴类化合物进行烷基化反应得到目标产物。两条反应路线产率高，后处理简便易操作，反应完毕后通过无水乙醇重结晶即可得到纯品产物。　　为了检测化合物抗AD活性，对29个化合物进行了抗AD相关活性的检测，包括乙酰胆碱酯酶（AChE），丁酰胆碱酯酶（BuChE），单胺氧化酶（MAO）抑制活性，抗氧化活性（FRAP,DPPH），酶动力学，对人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y细胞株活力评价。通过体外酶实验结果发现化合物M3，M11，M21,M26表现出较好的AChE抑制活性，其中化合物M11（IC 50=0.068 ± 0.04）对AChE抑制活性优于阳性药多奈哌齐（IC 50 =0.079 ± 0.008）。化合物对BuChE无抑制活性，化合物对M3,M11,表现出较好的MAO抑制活性其中化合物 (IC 50=6.312 ± 0.03)表现出最好的MAO-B抑制活性，但弱于阳性药多奈哌齐 (IC 50=1.697 ± 0.01）。对化合物进行SH-SY5Y细胞株活力评价结果显示评估测试化合物的细胞毒性，使用高浓度（40μM 和80μM）的化合物进行MTT实验。实验结果显示即使在高浓度下，所有化合物都未显示出对细胞的毒性。通过对实验结果的分析发现香豆素环 R8 甲氧基取代的化合物其 AChE 抑制活性优于无取代的化合物，R8 甲氧基可能是AChE抑制活性的作用位点，侧链苯环中甲基甲氧基取代的化合物，能够增强其对MAO的抑制活性。其中化合物M21, M26能够选择性抑制AChE活性，其产生毒副作用的概率低。化合物11具有AChE和MAO双重抑制活性，可以作为治疗AD疾病的潜在治疗药物。在抗AD多靶点药物研究中，多靶点抑制剂局限性低，能够对整个疾病系统产生更好的治疗效果。

摘要译文

关键词：

苄氨基香豆素类化合物; 合成工艺; 抗阿尔兹海默病活性; 细胞毒性

学位年度：

2021

学位类型：

硕士

学科专业：

医学、药物化学

导师：

孙捷

中图分类号：

TQ463[有机化合物药物的生产]

学科分类号：

081702[化学工艺];1007[药学]