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罗沙司他中间体和酪氨酸衍生物的合成研究认领

作者：

张其伟

学位授予单位：

浙江工业大学

摘要：

罗沙司他（Roxadustat，FG-4592）是一种抑制缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶（HIF-PH）活性的小分子抑制剂，在临床上用于治疗肾性贫血。论文重点围绕Bischler-Napieralski环合反应与氧化反应在罗沙司他关键中间体新工艺合成研究中的应用展开，并研究了O-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-N-[芴甲氧羰基]-L-酪氨酸的合成工艺。具体内容主要包括以下几个方面：　　第一章，主要介绍了罗沙司他的研究背景，综述了近年来罗沙司他的合成研究进展，并对各条合成路线进行了简要的评述;提出了两种合成罗沙司他关键中间体的设计思路和一条L-酪氨酸衍生物的合成路线。　　第二章，首先根据逆合成分析可知关键中间体的合成核心步骤是环合反应和苄位亚甲基氧化反应。因此介绍了Bischler-Napieralski环合反应，简述了苄位亚甲基的氧化方法：金属催化氧化、NHPI催化氧化等。其次，研究了设计思路一：以对羟基苯甲醛为起始原料，经过O-Ullmann芳醚化、Erenmever-Plocl环合、醇解，再经Bischler-Napieralski环合制备了1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯。该路线存在各步反应收率较低、后处理复杂等问题，尤其是环合反应的收率不足10%。为此，探究了收率低的原因：(Z)-2-乙酰氨基-3-(4-苯氧基苯基)丙烯酸甲酯中双键的存在影响了电子云分布，钝化了底物的反应活性。最后，对设计思路二进行了研究，发现通过常用的苄位亚甲基氧化成酮的方法（如Oxone/KBr，KMnO4/MnO2等）氧化3,4-二氢异喹啉衍生物的4位亚甲基时，均未得到目标产物，且该二氢异喹啉衍生物较易芳构化。因此，最终确定了以L-酪氨酸为起始原料，经酯化、酰胺化、芳醚化、Bischler-Napieralski环合、脱氢芳构化、氧化、重排和水解成功制备了目标产物4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯，8步反应总收率9%。然而，重排和水解的总收率仅有20%，主要原因在于重排反应主要遵循Boekelheide反应的反应机理，分离得到更多的是1-(乙酰氧基甲基)-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯。　　第三章，近年来多肽类药物在市场中扮演着愈来愈重要的地位，因此论文又以L-酪氨酸为起始原料，经酯化、酰胺化、醚化、水解和Fmoc保护成功制备了O-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-N-[芴甲氧羰基]-L-酪氨酸，5步反应总收率约为54%，目标产品ee值99.8%。各步反应均在室温条件下即可进行，均有中等及以上的收率。此外，醚化与水解采用一锅法避免了Mitsunobu反应（光延反应）中三苯基氧磷的柱层析分离。该制备方法具有原料廉价易得、成本较低、工艺简单、产品纯度较高、三废少等特点，适于工业化生产。

摘要译文

关键词：

罗沙司他; L-酪氨酸; 保护氨基酸; 合成工艺; 小分子抑制剂

学位年度：

2021

学位类型：

硕士

学科专业：

制药工程

导师：

李坚军夏建胜

中图分类号：

TQ460.1[基础理论];TS2[食品工业];O62[有机化学]

学科分类号：

081702[化学工艺];1007[药学];070303[有机化学];081704[应用化学];0822[轻工技术与工程];0832[食品科学与工程]