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联苯类新木脂素衍生物的半合成、结构修饰和生物活性认领

作者：

林定

学位授予单位：

湖南大学

摘要：

联苯类新木脂素是一类具有广泛生物活性的天然产物。其中和厚朴酚作为最受关注的联苯类新木脂素，其药理学研究已较为深入，但结构改造和构效关系仍有待进一步研究。以往对于联苯类新木脂素的研究局限于传统的联苯二酚型结构，近年才报道了 5-芳基苯并呋喃型的联苯类新木脂素。这种新型结构可能伴随着独特的生物活性，具有重要的研究价值。因此，本文拟对这两种联苯类新木脂素的结构修饰和生物活性进行研究。　　5-芳基苯并呋喃新木脂素的天然含量极低，为促进其在各个领域的研究，有必要开发一条高效可行的合成路线。因此本文还对 5-芳基苯并呋喃新木脂素的半合成进行研究。具体研究内容和结果如下：　　（1）和厚朴酚的结构修饰　　对和厚朴酚的苯环进行结构修饰，引入硝基、亚硝基、氨基、酰胺、叔丁基等基团，合成了9种和厚朴酚衍生物A1~A9;对和厚朴酚的烯丙基侧链进行结构修饰，合成了5种和厚朴酚衍生物A10~A14。对亚硝化反应进行了探讨，对已报道化合物A3的合成工艺进行了优化。对环氧化反应和水解反应条件进行了优化;对酚羟基的邻位效应进行了探讨。　　（2）5-芳基苯并呋喃新木脂素的半合成　　以和厚朴酚为原料，通过常压钯催化氧化环合和高压钯催化氧化环合两种方法，合成了天然5-芳基苯并呋喃新木脂素B1;通过酸催化环合反应合成了5-芳基苯并二氢呋喃新木脂素B2。以5-芳基苯并呋喃新木脂素B1为原料，通过催化加氢合成了5-芳基苯并二氢呋喃新木脂素B3。对合成的天然产物B1，以及新化合物B2和B3进行了结构表征;对构建苯并呋喃和苯并二氢呋喃的相关反应进行了探讨。　　（3）5-芳基苯并呋喃新木脂素的结构修饰　　对5-芳基苯并呋喃新木脂素的苯环进行结构修饰，包括对酚羟基邻位取代基的简单修饰制备了C1~C9，对酚羟基的醚化制备了C10和C11，以及合成了噁嗪酮衍生物C12、噁嗪二酮衍生物C13、噁唑衍生物C14、噁唑-2-醇衍生物C15、Schiff碱衍生物C16~C19、Mannich碱衍生物C20~C24、氨基乙酰胺衍生物C25~C30和5-芳基苯并二氢呋喃衍生物B4。对噁嗪酮的合成方法进行了工艺优化。　　对5-芳基苯并呋喃新木脂素的烯丙基侧链进行结构修饰，包括对烯丙基的简单修饰制备了D1~D3;合成了5-芳基苯并呋喃新木脂素腙衍生物D4~D22和5-芳基苯并呋喃新木脂素肼衍生物D23~D26。对所有结构进行了表征;对Wacker氧化反应进行了探讨，并提出钯催化氧化环合与Wacker氧化反应的一锅法。　　（4）抗肿瘤活性研究　　评估了和厚朴酚、5-芳基苯并呋喃新木脂素及其衍生物的抗肿瘤活性。整体而言，和厚朴酚衍生物的抗肿瘤活性优于5-芳基苯并呋喃新木脂素衍生物。在和厚朴酚衍生物中，优选化合物A6和A9对K562细胞的增殖抑制活性优于和厚朴酚，对K562细胞的IC50分别为5.04μM和7.08μM，在抗肿瘤领域具有进一步研究价值。在5-芳基苯并呋喃新木脂素衍生物中，部分化合物的抗增殖活性优于天然产物B1，其中C20和D6的抗增殖活性较天然产物B1有了明显提升。对其抗肿瘤作用进行了深入研究，发现C20和D6可以诱导肿瘤细胞凋亡。进一步研究结果显示，C20通过调节caspase、Bax/Bcl-2和p53/p21途径诱导细胞凋亡。此外，结合文献报道的联苯类新木脂素衍生物，借助分子建模和量化计算，对构效关系进行了全面的分析。　　（5）流感病毒神经氨酸酶抑制活性研究　　评估了和厚朴酚、5-芳基苯并呋喃新木脂素及其衍生物对流感病毒神经氨酸酶的抑制作用。其中和厚朴酚及其衍生物的NA抑制活性较差，而5-芳基苯并呋喃新木脂素衍生物D13~D16展现出较好的NA抑制活性。利用分子对接手段对药物-靶点的作用模式进行了分析，并对多酚类NA抑制剂的构效关系进行了讨论，发现酚羟基数目、分子大小以及酚羟基之间的距离对多酚类NA抑制剂的神经氨酸酶抑制活性有着重要影响。　　（6）杀菌和杀虫活性研究　　评估了5-芳基苯并呋喃新木脂素衍生物的杀菌和杀虫活性。部分衍生物的杀菌和杀虫活性优于天然产物B1。优选化合物C26在25μg/mL下对黄瓜灰霉病菌和油菜菌核病菌的抑制率分别为87.04%和85.77%，在500μg/mL下对粘虫的杀死率为100%，且细胞毒性低;化合物C27在0.5 mg/mL下对蚕豆蚜的杀死率为100%;这二种化合物具有进一步研究价值。

摘要译文

关键词：

联苯类新木脂素; 5-芳基苯并呋喃; 结构修饰; 生物活性; 和厚朴酚

学位年度：

2018

学位类型：

博士

学科专业：

化学工程与技术

导师：

胡艾希

中图分类号：

TQ460.1[基础理论]

学科分类号：

081702[化学工艺];1007[药学]