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噻吩并吡啶类衍生物的合成及抗血栓活性研究认领

作者：

马浩然

学位授予单位：

华中科技大学

摘要：

随着人口老龄化的加剧和人民生活水平的不断提高，心脑血管疾病的发病率和死亡率处于持续上升阶段。血栓的形成是心血管疾病的主要并发症和致死原因。故寻找更加安全有效的抗血栓药物仍具有重要意义。　　目的：研究表明，血小板在血栓形成过程中起关键作用。临床广泛使用的抗血小板药物是噻吩并吡啶类药物。主要通过与ADP受体P2Y12发生不可逆结合而竞争性抑制ADP所诱导的血小板聚集。目前已经开发的三代噻吩并吡啶类药物,如噻氯吡啶、氯吡格雷、普拉格雷均有明显的不足。噻氯吡啶起效慢，有严重的骨髓抑制等不良反应;氯吡格雷有胃肠道反应，并存在氯吡格雷抵抗现象;而第三代药物普拉格雷安全性存在不确定性因素，临床试验发现其有增加出血的风险。我们希望通过研究寻找安全性、耐受性更好的新型抗血栓药物。　　方法：在查阅大量噻吩并吡啶类抗血栓药物研究文献基础上，本文对近年来抗血栓药物的研究进展作了全面的综述。对噻氯吡啶、氯吡格雷、普拉格雷结构及代谢特点进行了分析，设计并合成了5个系列共16个未见报道的噻吩并吡啶类衍生物：1，包括依据拼合原理，将氯吡格雷及普拉格雷分子与同样具有抗血小板活性的川芎嗪、莽草酸、呋咱氮氧化物偶联;2，将氯吡格雷及普拉格雷分子中的甲酯变为酰胺类;3，将氯吡格雷及普拉格雷分子中插入哌嗪;4，将氯吡格雷分子中的酯基倒置;5，将噻吩并吡啶环与联苯类结合。在此基础上，对这16个化合物进行了抗血栓活性研究。通过大鼠灌胃给药4h后断尾出血时间的测定评价化合物抗凝血活性。按照BORN比浊法测定大鼠灌胃给药4h后血小板最大聚集率，评价化合物抗血小板聚集活性。　　结果：成功合成16个化合物并通过1H-NMR或质谱证实。大鼠断尾出血时间实验显示相对于阴性对照组，这16个化合物均显示出一定的抗血栓活性，A系列效果最好。抗血小板聚集率实验显示，除D1外的15个化合物均显示出一定的抑制血小板聚集活性，其中A1显示出比氯吡格雷与普拉格雷更好的抗血小板聚集活性。综合来看，A1化合物显示了较好的抗凝血活性和抗血小板聚集活性，有可能成为新一代抗血栓药物。　　结论：本文合成了16个新型噻吩并吡啶类衍生物，通过大鼠剪尾出血时间和血小板聚集率实验筛选出一个具有较好抗血栓活性的药物。为寻找安全性和耐受性更好的抗血栓药物奠定了基础。

摘要译文

关键词：

血栓; 噻吩并吡啶类衍生物; 药物合成; 药理活性

学位年度：

2013

学位类型：

硕士

学科专业：

药物化学

导师：

项光亚

中图分类号：

R543.31;R972[心血管系统药物]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100707[临床药学]

D O I：

10.7666/d.D613053