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小脑神经元中GABAB受体介导的PI3K/Akt通路抗凋亡作用的初步研究认领

被引量： 1

作者：

刘秋瑶

学位授予单位：

华中科技大学

摘要：

GABAB受体属于G蛋白偶联受体家族C,在大部分神经元中都有表达。它被神经系统中主要的抑制性神经递质γ-氨基丁酸激活,介导持久和缓慢的突触传递效应,进而影响神经细胞的兴奋性以及突触的可塑性。最近有研究表明GABAB受体可能促进神经存活,但是这种神经保护作用的具体机制并不清楚。在本实验室已经发表的文章中确认了GABAB受体的激活可以通过PI3K引起ERK1/2活性的增加。而GABAB受体的激活对Akt活性的影响以及分子机制目前还并不清楚。我们以小鼠小脑颗粒神经元在低钾培养条件下诱导凋亡为模型,通过TUNEL和Hoechst33258染色以及caspase-3活性检测等研究方法与技术,对GABABR的神经保护功能进行了深入研究。研究发现GABAB受体的特异性激动剂baclofen和变构调节剂CGP7930均对低钾诱导的小脑颗粒神经元的凋亡具有明显的抑制作用,而且这种效应与GABAA受体以及GABAC受体无关。接着我们还研究并初步阐明了GABAB受体激活后抗凋亡的分子机制。研究发现Gi/o蛋白抑制剂PTX和PI3K抑制剂LY294002不仅能阻断GABAB受体激活而产生的对低钾环境中小脑颗粒神经元的保护作用,而且能明显阻断GABAB受体的激活对caspase-3活性的抑制。这表明Gi/o蛋白和PI3K均参与了GABAB受体介导的神经保护作用。另外,我们研究发现GABA,baclofen和CGP7930都可以瞬时地增强Akt的磷酸化,而且GABAB受体介导的Akt激活可被PTX、LY294002的抑制剂所阻断,Gi/o蛋白和PI3K等参与了GABAB受体介导的Akt信号通路。综上所述,在小脑颗粒神经元中,GABAB受体的激活信号通过Gi/o蛋白、PI3K诱导Akt信号通路的激活,从而通过下游的相关信号途径抑制caspase-3的活性,最终对神经元具有一定的保护作用。本研究不仅进一步揭示和丰富了GABAB受体在神经元中的新功能,而且为以GABAB受体及其下游相关蛋白为靶点的药物筛选与研发奠定了一定的理论基础。

摘要译文

关键词：

GABAB受体; 小脑颗粒细胞; 凋亡; PI3K/Akt通路

学位年度：

2009

学位类型：

硕士

学科专业：

生物物理学

导师：

刘剑峰

中图分类号：

Q42[神经生理学]

学科分类号：

071009[生理学];071010[神经生物学]