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青藤碱的肠吸收特性及药动学研究认领

被引量： 9

作者：

李煦颖

学位授予单位：

中国医科大学

摘要：

目的青藤碱(Sinomenine)是从中药青风藤中提取的生物碱单体,具有抗炎、抗免疫、镇痛、降血压、促组胺释放等药理作用,广泛用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。该药物在临床应用一般需长期口服,且用药剂量偏大、给药间隔短,有研究表明青藤碱半衰期短,生物利用度低,与其他药物合用时可产生相互作用。本研究采取吸收模型与体内药动学相结合研究中药有效成分单体青藤碱及其提取物在正常和病理条件下的体内过程,预测影响其口服吸收的因素,探讨导致青藤碱口服生物利用度低的原因,可为临床合理用药、剂型设计及结构改造提供参考,并有利于原植物青风藤的进一步开发和利用。通过上述工作,也可为药物渗透性、吸收和生物利用度预测方面的计算方法和模型提供有价值的数据,有利于探索提高口服制剂生物利用度的理论基础与研究手段。方法本文建立了灌流液及血浆样品中各药物成分的高效液相色谱(HPLC)定量分析方法,用以进行青藤碱的吸收特性与药代动力学研究；采用在体单向灌流法对青藤碱及其提取物在大鼠小肠的吸收特性进行系统的研究,并应用已建立的HPLC法测定灌流液中青藤碱的浓度,计算有效渗透系数,应用SPSS 16.0软件比较青藤碱及其提取物的吸收情况；正常大鼠和肝纤维化大鼠分别灌胃给予考察青藤碱及其提取物,按实验设计在不同时间点采血,应用已建立的HPLC法测定血浆中青藤碱的浓度,采用DAS 2.0软件计算药动学参数,应用SPSS 16.0软件比较正常大鼠和肝纤维化大鼠的药动学参数。结果 1、本实验所建立的灌流液中各药物成分的HPLC定量分析方法学结果显示,各组分分离完全,且空白肠灌流液中的物质不干扰药物的测定；日内和日间RSD均小于15%,回收率均在95-105%之间；各成分在灌流液中4h内稳定。该方法可满足生物样品分析的要求。 2、各肠段NWF值为负值,表明水分在肠道有吸收；通过对大鼠各肠段的Peff进行比较,青藤碱在各肠段吸收无显著性差异(P>0.05),氢氯噻嗪、茶碱的Peff均与文献值相近,且符合BCS分类；在同一肠段,浓度对Peff有明显影响(P<0.05),在低、中浓度时,青藤碱的Peff随剂量的增大而增加,但在高浓度时,其Peff降低；加入抑制剂后P-gp表达最丰富的空肠段的肠有效渗透系数明显增加；提取物中青藤碱浓度对Peff有明显影响(P<0.05),在低、中浓度时,Peff随剂量的增大而增加,高浓度时,Peff降低；相同浓度的提取物在十二指肠和空肠段的渗透性系数较青藤碱单体均有所下降,中、高浓度的数据有显著性差异(P<0.05)。 3、本实验所建立的青藤碱大鼠血浆样品的HPLC定量分析方法学结果显示,血浆中内源性物质不干扰青藤碱和内标的测定；回归方程为Y=0.148X-0.007,r=0.9985,线性范围0.2-50.0 ug·mL-1，定量下限为0.2 ug·mL-1；该方法的日内精密度、日间精密度和准确度均符合要求,低、中、高三个浓度的提取回收率均大于75%。内标提取回收率接近70%；样品中青藤碱在冻融、室温和长期冷冻状态下保持稳定,均无明显降解。可用于血浆中青藤碱浓度的测定以及药动学研究。 4、大鼠灌胃给予青藤碱60、30、15 mg·kg-1的药动学均符合二室模型,各剂量组的t1/2z、Tmax、MRT无显著性差异(P>0.05)；Cmax、AUC均有显著性差异(P<0.05),随剂量增加而增加,药动学行为基本呈线性关系；三组Vz/F、CLz/F均有显著性差异(P<0.05),随剂量增加而减小。高、中剂量(30 mg·kg-1)提取物组较青藤碱组的AUC、Cmax显著降低(P<0.05),CLz/F及Vz/F显著增加(P<0.05)。 5、肝纤维化大鼠组的肝脏呈肝纤维化病理改变,可用于本课题药动学的研究。各剂量青藤碱在肝纤维大鼠体内的药代动力学过程也均符合二室模型,肝纤维化大鼠各剂量组的t1/2z、Tmax、MRT无显著性差异(P>0.05)；在肝纤维化鼠中,高剂量组AUC、Cmax虽显著高于低剂量组(P<0.05),但较中剂量组无明显增加(P>0.05),中剂量组与低剂量组均有显著性差异(P<0.05)；三组Vz/F、CLz/F均有显著性差异(P<0.05)。肝纤维化鼠灌胃给予青藤碱后的药物动力学行为,与正常大鼠相比有显著性差异(P<0.05)：其中t1/2z、Tmax、MRT差异不大；给予高剂量(60 mg·kg-1)时,正常鼠的AUC、Cmax均大于肝纤维化鼠,Vz/F、CLz/F小于肝纤维化鼠；给予中、低剂量(60、30mg·kg-1)时,与高剂量相反,正常鼠的AUC、Cmax均小于肝纤维化鼠,Vz/F、CLz/F则大于肝纤维化鼠。结论 1、本实验建立的单向灌流模型稳定,可用于青藤碱吸收特性的研究；青藤碱属于高渗透性药物,在各肠段均有较好吸收(P>0.05),无特定吸收部位；浓度对青藤碱的有效渗透系数有显著影响(P<0.05),存在高浓度(300.0 umol·L-1)饱和现象,其吸收机制为主动转运；加入P-gp抑制剂盐酸维拉帕米(100 umol·L-1)后,空肠段的肠有效渗透系数明显增加(P<0.05),青藤碱可能是P-gp的底物；提取物中复杂成分对青藤碱肠吸收有显著影响。 2、本研究建立的青藤碱大鼠血浆样品测定方法具有干扰小,专属性高,准确度好、稳定的特点,可用于血浆中青藤碱浓度的测定及药动学研究；大鼠灌胃给予青藤碱与青藤碱提取物后的药动学行为具有显著性差异(P<0.05)；肝纤维化鼠灌胃给予青藤碱后的药物动力学行为,与正常大鼠相比有显著性差异(P<0.05)。综上所述,青藤碱口服进入体内后,鉴于其良好的溶解性,在肠道以较高的渗透性进行主动转运,在低浓度时受P-gp外排作用,导致其吸收入血的量减少,也可能与肠壁代谢偶联作用,从而使化合物在吸收过程就受到阻碍,青藤碱在体内大多经过肝脏进行生物转化。提取物在体内吸收较单体更差,在临床应用需配伍其他药物或改变青藤碱的剂型来提高其生物利用度。肝脏疾病患者服用青藤碱时应注意给药剂量,并随时监测其血药浓度和生理反应。

摘要译文

关键词：

青藤碱; 肠吸收; 药动学

学位年度：

2010

学位类型：

硕士

学科专业：

药物分析

导师：

孟胜男

中图分类号：

R285[中药药理学]

学科分类号：

100505[临床中药学];100801[中药资源学];100806[中药药理学];100808[临床中药学]

D O I：

10.7666/d.y1768566