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抗凝血新药利伐沙班中间体4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮合成工艺研究认领

被引量： 10

作者：

王国华

学位授予单位：

广东药学院

摘要：

利伐沙班是一种新型的可直接口服的抗凝剂。它直接抑制活化凝血因子Xa,抗凝效果确切,不需要持续的监测,安全性较高。随着利伐沙班的临床应用,对利伐沙班的需求量将逐渐增大。利伐沙班的化学名为5-氯-N-({(5S) -2-氧代-3- [4- (3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-恶唑烷-5-基}甲基-2-噻吩甲酰胺。目前已有文献报道的合成路线有两条,这两条路线均用到一个中间体4- (4-氨基苯基)-3-吗啉酮。关于4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成国内外虽有报道,但均存在反应原料价格较高,不易购得,或反应操作要求太高,难于把握,不利于环保等方面的不足,不符合工业化大生产的要求。优化利伐沙班关键中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的生产工艺,降低原料药价格,必将对利伐沙班的推广和应用产生较大的推动作用。国内尚没有利伐沙班的合成研究报导。我们在利伐沙班关键中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成路线与工艺方面进行了创新性研究。提出了分别以溴代苯和对硝基溴苯为起始原料的两条工艺路线。重点研究了3-吗啉酮环的成环过程,结果表明两步成环法是最佳的成环方法。并且,第一步N-氯乙酰基-2-苯胺基乙醇的制备最佳反应配比为2-苯胺基乙醇:氯乙酰氯=1:1.5,最佳反应温度为0℃,最佳反应用催化剂为三乙胺。第二步关环时最佳碱液浓度为0.625g/mL,并且在滴加反应原料时要一边滴加一边减压以蒸除上步反应中未除去的溶剂。与原来工艺相比,新工艺反应条件温和,三废减少,成本降低,可操作性强,有较好的工业应用前景。目前国内外还没有关于适于工业化大生产的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法的相关文献报道,也没有该产品的生产和销售厂家,对本课题的研究还为3-吗啉酮环的关环提供了新的方法。本课题研究内容具有一定的现实意义和广阔的应用前景。

摘要译文

关键词：

利伐沙班; 合成; 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮

学位年度：

2009

学位类型：

硕士

学科专业：

药物化学

导师：

申东升

中图分类号：

TQ463.53;TQ460.6[制药工艺]

学科分类号：

081702[化学工艺];083611[医药生物工程];1007[药学]

D O I：

10.7666/d.d066165