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DETA NONOate的抗抑郁作用及其机制研究认领

作者：

华垚

学位授予单位：

南京医科大学

摘要：

抑郁症是一种严重的情感障碍性精神疾病，复发率高，常伴随患者终生。抑郁症发病的诱因复杂，涉及遗传、早期发育和环境等方面的相互影响。研究发现，女性发病率约为男性的两倍，且发病年龄多为二十至三十岁。目前尚未完全阐明抑郁症的发病机理，现有的抗抑郁治疗主要针对脑内的5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5HT)和去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)信号传导通路。然而这些抗抑郁治疗并非对所有患者有效，且治疗周期漫长，往往还会带来很多副作用。近年来，关于抑郁症病理和治疗机制的研究逐渐形成了一种神经营养／再生机制假说，研究的热点主要集中在大脑边缘结构——海马。动物实验和临床研究表明，应激和抑郁症导致海马容积减少、萎缩和神经元丢失。进一步研究显示应激显著下调海马神经元再生，而长期使用抗抑郁药则会促进神经元再生，并且逆转由于应激引起的海马萎缩和损伤。然而，促进海马神经元再生是否具有抗抑郁的作用，目前尚未有报道。本论文应用了一种一氧化氮(nitric oxide，NO)供体diethylenetriamine NONOate(DETA NONOate)作为促进再生的工具药物，旨在探讨海马神经元再生的上调在抑郁症治疗过程中所起的作用。阐明这一问题，可从侧面揭示抑郁症的病理机制，从而为这一疾病的治疗开辟新的途径。为了研究NO供体生理状态下的抗抑郁样作用及其是否与海马神经元再生过程相关，我们给予动物DETA NONOate(0.4mg／kg，腹腔注射，连续给药7次，给药间隔为24小时)，在末次给药后两周、三周以及四周进行悬尾实验(tail suspension test，TST)和强迫游泳实验(forced Swimming test，FST)。TST和FST结果均显示，末次给药两周后DETA NONOate对动物的行为没有影响；而末次给药三周和四周后DETA NONOate组小鼠的不动时间比溶剂对照组显著减少，药物抗抑郁样作用的显现呈现迟发效应，且与海马新生细胞发育为功能性神经元的时间一致。为探讨DETA NONOate对抑郁症模型——慢性温和应激(chronic mild stress，CMS)小鼠行为和体态的影响及其是否与海马神经元再生过程相关，动物接受八周CMS应激，在第四周时腹腔注射DETA NONOate(0.4mg／kg，给药7次，间隔24小时)。体征评分、TST和FST分别在末次给药后24小时和四周进行。末次给药24小时后DETA NONOate对小鼠的体态和行为均无影响；末次给药四周后TST和FST结果表明，DETA NONOate逆转了由于CMS造成的动物不动时间的延长；体征评分显示DETA NONOate能够改善CMS引起的小鼠体态的异常。药物的作用仍呈现迟发效应，并与海马新生细胞发育为功能性神经元的时间一致。为进一步揭示海马神经元再生与抗抑郁治疗的关系，我们观察了生理和CMS应激状态下DETA NONOate对成年海马齿状回(dentate gyrus，DG)神经元再生的影响，并且探讨阻断DETA NONOate对再生的调控是否会影响其抗抑郁效应。生理状态下给予动物DETA NONOate(0.4mg／kg，腹腔注射，连续给药7次，给药间隔为24小时)，末次给药24小时后给予BrdU(50mg／kg，连续给药6次，给药间隔为12小时)标记新生细胞。最后一次BrdU注射24h和28天后处死动物，观察DETA NONOate是否调控海马DG区细胞增殖和存活；在抑郁症模型下，动物接受59天CMS应激，从第22天开始注射DETA NONOate(0.4mg／kg，给药7次，间隔24小时)，末次给药24小时后给予BrdU(50mg／kg，连续给药6次，给药间隔为12小时)。最后一次BrdU注射24h和28天后处死动物，观察DETA NONOate对CMS应激情况下神经元再生的影响。BrdU阳性细胞计数结果表明，给予DETA NONOate后，在生理状态下海马DG的新生细胞数是对照组的1.5倍，且存活的细胞数仍为对照组的1.4倍。同时DETA NONOate也促进了CMS诱导的抑郁模型动物海马DG的细胞增殖和存活，BrdU阳性细胞数分别是溶剂对照组的1.5倍和1.7倍，且均与生理组相近。说明DETA NONOate显著促进海马DG区细胞的增殖和存活，并逆转了由于CMS应激造成的海马神经元再生的减少。为研究海马神经元再生与抗抑郁效应的相互关系，我们运用端粒酶抑制剂3-叠氮脱氧胸苷(3’-azido-3’-deoxythymidine，AZT)阻断海马神经祖细胞增殖。小鼠腹腔注射AZT(100mg／kg，给药14次，间隔24小时)，在AZT给药7次后，给予DETA NONOate(0.4mg／kg，给药7次，间隔24小时)，末次给药24小时后注射BrdU(50mg／kg，连续给药3次，给药间隔为12小时)，观察各组海马细胞增殖情况，同时未注射BrdU动物接受三周的CMS应激，而后进行行为学检测——TST和FST。结果显示，在给予DETA NONOate前给予AZT，能够阻断DETA NONOate诱导的DG区细胞增殖，BrdU阳性细胞数比单独给予DETA NONOate减少了61％，且动物在TST和FST中的不动时间较单独给予DETA NONOate均显著延长。结论：DETA NONOate具有抗抑郁样作用，可以逆转CMS应激造成的小鼠行为绝望和体态异常，并且DETA NONOate的上述作用是迟发性的；DETA NONOate在正常动物及CMS诱导的抑郁症模型动物中均显著促进神经元再生，且DETA NONOate的抗抑郁作用依赖于其对海马DG区神经元再生的上调。

摘要译文

关键词：

海马; 神经元再生; DETA NONOate; 抗抑郁

学位年度：

2007

学位类型：

硕士

学科专业：

药理学

导师：

朱东亚

中图分类号：

R96[药理学]

学科分类号：

100109[医学药理学];100603[中西医结合药学];100706[药理学]

D O I：

10.7666/d.y1113697