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3-（6-氨基吡啶-3-基）苯甲酰胺类衍生物的合成及抗肿瘤活性研究认领

作者：

赵欣然

学位授予单位：

贵州医科大学

摘要：

目的: 本课题组在前期研究中设计、合成了一系列6位为吡啶取代的喹唑啉-4（3H）-酮衍生物,并通过抗增殖活性筛选得到了一个先导化合物FLY-187。为了进一步提升该类化合物的抗肿瘤活性,在保留母核之一氨基吡啶的基础上,本课题对喹唑啉酮进行结构改造,将喹唑啉-4（3H）-酮替换为苯甲酰胺类结构,设计、合成了一系列3-（6-氨基吡啶-3-基）苯甲酰胺类衍生物,并对其进行初步的生物学评价,研究其抗癌作用及相关分子机制,以期发现安全有效且理化性质较好的新型抗肿瘤小分子抑制剂。方法: 1、通过对目标化合物的逆合成分析,设计合成路线:3-溴苯甲酰氯酰化反应得到N-取代-3-溴苯甲酰胺,再进行铃木偶联反应得到母核结构3-（6-氨基吡啶-3-基）苯甲酰胺,最后再次通过酰化反应或者与异氰酸酯类化合物进行加成反应最终得到目标化合物;2、对所合成的目标化合物的分子结构借助HRMS、1H-NMR、13C-NMR等进行表征及结构确认;3、采用CCK-8法评估所有的目标化合物对不同种类肿瘤细胞的体外抗增殖活性,包括A549、SH-SY5Y、MHCC-97H,并通过细胞克隆形成实验检测目标化合物对细胞增殖的影响;4、利用转录组测序（RNA-seq）技术检测活性化合物作用后细胞基因在转录组水平的变化情况,并利用生物信息学手段对差异表达的基因进行富集分析;5、利用实时荧光定量多聚核苷酸链式反应（RT-q PCR）、蛋白免疫印迹法（Western blot）验证活性化合物对相关信号通路的调控作用;5、利用流式细胞术、Western blot等方法检测活性化合物对A549细胞的周期、凋亡的影响;7、建立小鼠A549异种移植瘤模型,评估目标化合物的体内活性。结果: 1、共设计并合成了31个3-（6-氨基吡啶-3-基）苯甲酰胺类衍生物,其中7a-7p为酰胺类衍生物,9a-9o为含脲类衍生物。2、体外抗增殖活性测试结果表明大部分化合物均表现出一定的抗肿瘤活性,其中化合物7l活性最佳,对A549细胞的IC50为0.04±0.01μM,此外该化合物能够以浓度依赖的方式抑制细胞的克隆形成。3、通过RNA-seq分析共检测出差异基因1859个,其中经过药物处理后1319个基因上调,540个基因下调。并对差异基因进行富集分析,发现化合物7l主要通过作用于细胞周期、DNA复制以及p53信号通路等发挥抗肿瘤作用。4、化合物7l可以下调Aurora B的m RNA水平和蛋白表达水平,从而降低其下游蛋白HH3的磷酸化水平。5、7l可诱导A549细胞出现G2/M期阻滞从而抑制细胞增殖发挥抗肿瘤作用,并且可以降低G2/M期相关调控蛋白CDK1、Cyclin B1、C-Myc的表达,上调p21的表达。6、7l能够诱导p53信号通路介导的细胞凋亡。7、化合物7l能够抑制A549异种移植瘤的生长,高浓度组和中浓度组的肿瘤抑制率分别为76.60%和51.11%,并且对小鼠的体重、心肝脾肺肾等无明显的影响,表明其具有较好体内抗肿瘤活性和安全性。此外化合物7l可以下调小鼠A549瘤体中Aurora B、Cyclin B1、Ki67蛋白的表达。结论: 本课题合成了一系列3-（6-氨基吡啶-3-基）苯甲酰胺类衍生物具有较好的抗肿瘤活性,其中目标化合物7l在体内外均表现出较强的抗肿瘤活性。通过初步的机制研究发现7l可能通过下调Aurora B的m RNA水平,继而调控Aurora B蛋白水平,并激活p53信号通路导致细胞周期阻滞和细胞凋亡,从而发挥抗肿瘤作用。目标化合物7l的发现为后续新型抗肿瘤小分子抑制剂的设计和开发提供了新的先导化合物。

摘要译文

关键词：

苯甲酰胺; 抗肿瘤; 氨基吡啶; 细胞周期; 细胞凋亡

学位年度：

2024

学位类型：

硕士

学科专业：

药物化学

导师：

杨小生范艳华

中图分类号：

R914.5[有机合成药物化学];R96[药理学]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100701[药物化学];100705[微生物与生物技术药物学];100109[医学药理学];100706[药理学]

D O I：

10.27045/d.cnki.ggyyc.2024.000117