香豆素类新化合物的合成及其抗微生物研究-文献详情-维普官网

文献检索

任意字段

文献信息

任意字段
主题词
篇关摘
篇名
关键词
摘要
作者
第一作者
作者单位
刊名
中图分类号
学科分类号
DOI
基金

智能检索

高级检索

检索历史

香豆素类新化合物的合成及其抗微生物研究认领

作者：

杨勋才

学位授予单位：

西南大学

摘要：

抗生素的广泛使用导致了耐药性的日益严重,尤其是多重耐药菌的出现使现有临床药物的治疗效果逐渐降低,因此急需开发新型抗菌药物来保障人类健康安全。含有苯并吡喃酮的香豆素在结构上类似于临床抗菌药物喹诺酮(苯并吡啶酮),具有开发成为抗菌药物的潜力。此外,唑环能够通过非共价作用与生物体内的酶和受体结合,可改善生物活性,提高药代动力学性质,并广泛存在许多抗微生物药物中,对抗微生物感染做出了巨大贡献。鉴于此,本论文基于香豆素化合物在抗微生物领域的研究现状以及本课题组对唑类化合物的研究基础,设计合成了三个系列的香豆素唑类新化合物,并运用波谱技术对其结构进行表征,测定了所有目标化合物的抗微生物活性,筛选出了高活性分子,并通过一系列的化学生物实验研究了其成药潜力和抗菌机理,这可为临床提供新的抗菌候选分子。主要的研究工作如下: 1.香豆素噻唑烷酮类新化合物的合成及其抗微生物研究:以间氨基苯酚为起始原料,通过亲核反应、环化反应和缩合反应得到了31个亚胺共轭的香豆素噻唑烷酮类新化合物。大部分目标化合物能够有效地抑制细菌或真菌的生长,也表现出较好的抗鲍曼不动杆菌活性。其中吲哚衍生的噻唑烷酮共缀物II-14a对大部分细菌(MICs=0.25–2μg/m L)和真菌(MICs=0.25–4μg/m L)显示出较好的抑制效果,都分别强于临床药物诺氟沙星和氟康唑。高活性分子II-14a具有良好的药代动力学性质和生物利用度,不仅具有低的细胞毒性和溶血活性,而且对鲍曼不动杆菌的耐药性发展缓慢。此外,化合物II-14a可以破坏细菌细胞膜的完整性,通过活性氧介导的氧化应激抑制细菌生长,同时也能与DNA促旋酶发生相互作用和嵌入DNA发挥抗菌活性。 2.香豆素氨基膦酸酯类新化合物的合成及其抗微生物研究:在前面的基础上,将柔性的噻唑烷酮等排为刚性片段噻唑,得到了亚胺桥联的噻唑香豆素III-1,为改善其溶解度,引入磷酸酯片段得到了噻唑膦酸酯III-2。此外,通过不同的氨基香豆素、亚磷酸二乙酯和各种芳香醛在乙腈中经过Kabachnik-Fields反应得到了22个香豆素氨基膦酸酯化合物。部分化合物对金黄色葡萄球菌显示出优良的抗菌效果,其中3-羟基苯基膦酸酯衍生物III-4f(MIC=0.001 m M)的效果最好,是诺氟沙星(MIC=0.050 m M)的50倍。成药性评估发现化合物III-4f具有低溶血的性质,且能有效的清除生物膜从而降低细菌耐药性的产生。同时,化合物III-4f在与诺氟沙星联合使用时能够以协同作用对抗金黄色葡萄球菌感染。机理探索揭示了III-4f能靶向细菌细胞膜,破坏其完整性,导致蛋白质泄漏,而且能通过诱导活性氧和活性氮的产生破坏氧化还原平衡,阻止细菌生长。此外,化合物III-4f也能与DNA形成超分子络合物。 3.香豆素磺胺类新化合物的合成及其抗微生物研究:基于前一章基础,将氨基膦酸酯片段等排为磺胺片段,同时对香豆素环修饰合成了16个香豆素磺胺类化合物。大部分目标化合物的抗菌效果不明显,而硝基咪唑衍生的杂化物IV-7c能够在低浓度下(1μg/m L)有效的抑制大肠杆菌的生长,优于参考药物诺氟沙星和头孢唑肟。后续研究发现具有耐药性发展趋势缓慢的高活性化合物IV-7c能够通过多靶向作用如破坏细胞外膜和内膜、抑制正常代谢、诱导活性氧的产生和与二氢叶酸还原酶和DNA促旋酶结合来发挥抗菌功效。本论文将香豆素与噻唑烷酮、氨基膦酸酯和磺胺杂合合成了三个系列的香豆素抗微生物分子,共合成了93个化合物,包括71个新目标化合物和22个中间体。生物活性评估发现部分目标化合物显示出强于临床药物或与之相当的抗菌效果;高活性化合物具有低毒性和低溶血性、低的耐药性发展趋势,与临床药物联用时也显示出协同作用;初步的抗菌机制显示高活性化合物能破坏细胞膜的完整性、导致细胞内容物泄露、打破细胞内氧化还原平衡、抑制正常代谢和插入DNA。以上研究表明高活性化合物II-14a和III-4f能够作为临床抗菌候选分子值得深入研究。

摘要译文

关键词：

香豆素; 噻唑烷酮; 咪唑; 抗微生物; 耐药性

学位年度：

2022

学位类型：

硕士

学科专业：

有机化学

导师：

周成合

中图分类号：

TQ460.1[基础理论]

学科分类号：

081702[化学工艺];1007[药学]

D O I：

10.27684/d.cnki.gxndx.2022.005303