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血管平滑肌TRPC1在血管紧张素Ⅱ诱导的高血压和心血管损伤中的作用及机制研究认领

作者：

彭跃凤

学位授予单位：

江南大学

摘要：

高血压是以系统性动脉持续血压增高为特征的疾病,对心脏、大脑、肾脏等多个重要器官造成显著的不良影响。然而由于人口老龄化和不健康生活方式,这一疾病的患病率在全球范围内呈上升趋势,目前已成为全球面临的重大卫生安全事件。众所周知,高血压仍未被有效地治疗和管理,临床上经典的降压药物已经不能满足日益增长的高血压患者人群需要,因此探索其发生的新机制和新的治疗方法对社会具有重要意义。根据课题组前期研究结果提示,瞬时电位受体经典通道1（transient receptor potential canonical 1,TRPC1）通过调控血管新生促进心梗后心脏的恢复,与心血管疾病密切相关。此外,TRPC1也被认为是调控细胞内钙离子浓度的关键离子通道,从而参与血管功能的调节。基于这些理论,本研究分别从细胞、组织和动物层面上揭示血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells,VSMCs）中的TRPC1在血管紧张素Ⅱ（angiotensin II,Ang Ⅱ）诱导的高血压和心血管重塑形成过程中的作用,并深入探讨其可能发挥作用的分子调控机制。得到的主要结果如下: 1.在经过Ang Ⅱ诱导高血压模型后,TRPC1血管平滑肌细胞特异性敲除小鼠(VSMC-specific TRPC1-knockout mice,TRPC1VSMC-/-)相比较于其阴性对照小鼠(TRPC1-flox mice,TRPC1fl/fl)收缩压降低。提示血管平滑肌上的TRPC1参与血压调控。与TRPC1fl/fl小鼠相比,TRPC1VSMC-/-小鼠对苯肾上腺素引起的收缩反应减弱,这一现象在经过Ang Ⅱ处理后仍存在,而内皮依赖性和内皮非依赖性舒张无明显差异。表明血管平滑肌上的TRPC1影响血管收缩功能。 2.通过对高血压造模后的小鼠做超声心动图和染色等实验,发现Ang Ⅱ引起TRPC1fl/fl小鼠胸主动脉中膜厚度和面积增加,腹主动脉扩张,心脏重量增加,心脏/体重比增大,心肌细胞肥大和心功能损害,在TRPC1VSMC-/-小鼠中这些现象显著减轻。表明血管平滑肌特异性缺失TRPC1可以缓解Ang Ⅱ诱导的心血管重塑。 3.为研究TRPC1参与高血压和心血管损害的机制,首先通过实时定量PCR筛选出其上游作用因子是ZAST同源增强子（EZH2）。蛋白免疫印迹实验发现Ang Ⅱ通过与VSMCs上的血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R）结合,作用于EZH2使其表达量增加,进而上调TRPC1的表达,使细胞内钙离子水平升高,这一现象可被EZH2抑制剂GSK126逆转。此外本研究还发现Ang Ⅱ可以诱导细胞MEK/ERK1/2磷酸化水平升高,VSMCs中敲低TRPC1和使用GSK126通过抑制其磷酸化调控VSMCs的增殖和迁移。在体实验表明,对小鼠给予腹腔注射GSK126,可以降低Ang Ⅱ引起的血压升高和血管收缩能力增强,改善腹主动脉扩张和心功能损害。综上,血管平滑肌特异性缺失TRPC1可以缓解血管收缩、高血压和心血管重塑。作用机制为Ang Ⅱ通过EZH2-TRPC1-MEK/ERK1/2通路参与高血压及心血管损害过程。

摘要译文

关键词：

TRPC1; 高血压; Ang Ⅱ; 血管平滑肌细胞; 心血管重塑

学位年度：

2024

学位类型：

硕士

学科专业：

内科学

导师：

周婷婷

中图分类号：

R544.1[高血压⑨]

学科分类号：

100201[内科学]

D O I：

10.27169/d.cnki.gwqgu.2024.000706