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3，4-二芳基吡唑类化合物的设计合成及抗肿瘤活性研究认领

作者：

石盼昌

学位授予单位：

贵州大学

摘要：

癌症严重威胁着人类的健康,癌症患者死亡的主要原因是由于癌细胞的转移。癌细胞的迁移与微管关系密切,微管蛋白抑制剂通过影响微管的结构和功能,具有有效的抗癌作用。对微管蛋白抑制剂的研究虽日益增多,但已上市的微管蛋白抑制剂并不多,且具有普遍的缺陷,如耐药性和较大的副作用,因此迫切需要疗效高、副作用低的新型抗肿瘤药物运用到临床上。已有研究报道以二芳基吡唑作为潜在的微管抑制剂,能够有效的抑制癌细胞的生长,且活性比顺铂高。康普瑞汀是具有良好疗效的微管靶向抑制剂,在较低的剂量下即可靶向杀死癌细胞,但由于其稳定性较差和水溶性较低,未能应用于临床。本课题以康普瑞汀为先导化合物,保留其原有的重要活性官能团3,4,5-三甲氧基苯基,以具有多种生物活性的吡唑环为基本骨架,在吡唑环上引入含不同取代基的芳香化合物,兼顾考虑提高目标化合物的水溶性和活性,设计出一系列二芳基吡唑类衍生物。分子对接结果表明目标化合物能与微管蛋白很好的结合,发挥抗肿瘤活性。以3,4,5-三甲氧基苯乙腈或3,4,5-三甲氧基苯乙酮为起始原料经加成消除、亲电取代、环合等方法得到新型3,4-二芳基吡唑类化合物35个。化合物结构经1H NMR、13C NMR、HRMS、19F NMR进行了表征和确证。本课题采用CCK-8法,以人肝癌细胞（HEPG-2）、人肺癌细胞（MCF-7）、人结肠癌细胞（HCT-116）为测试细胞株,以作用于微管的抗肿瘤药物紫杉醇和康普瑞汀为阳性对照,评估所合成的化合物体外肿瘤细胞生长抑制效果,结果表明,化合物对上述细胞均显示出较好的抑制活性,其中化合物A6、B6和C2的活性尤为突出,分别为10.52μM、17.42μM和10.11μM。由活性测试和分子对接结果可推断出初步构效关系,吡唑环1位以磺酰胺取代的苯环取代活性更高,3位苯环上供电子基取代更利于提高活性,脲片段以间位取代活性更优于对位取代,以吡唑环为基本骨架化合物结构更加稳定。本课题研究丰富了微管靶向抑制剂的结构类型,为相关药物研发奠定了基础。

摘要译文

关键词：

微管蛋白抑制剂; 3,4-二芳基吡唑类衍生物; 设计合成; 抗肿瘤活性; 构效关系

学位年度：

2024

学位类型：

硕士

学科专业：

药学

导师：

季春

中图分类号：

R914[药物化学];R96[药理学]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100701[药物化学];100705[微生物与生物技术药物学];100109[医学药理学];100706[药理学]

D O I：

10.27047/d.cnki.ggudu.2024.001262