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三萜类化合物抑制CYP3A4的构效关系及机制研究认领

作者：

张凤

学位授予单位：

上海中医药大学

摘要：

目的:细胞色素P450 3A(CYP3A)亚家族约占肝脏P450酶总含量的28%-40%,是临床上非常重要的药物代谢酶,因为CYP3A已经被证明可以催化几乎所有治疗类药物中大量结构多样的分子代谢。而CYP3A4通常被认为是在人肝中表达的主要形式。当前,一些药物增强剂(CYP3A4抑制剂如:利托那韦)和治疗药物联合使用以增加快速代谢药物在体内的血药浓度。目前已上市的CYP3A强效抑制剂主要包括三类:蛋白酶抑制剂类、大环内酯类抗生素类、唑类抗真菌药类,但这些药物存在产生耐药、可灭活CYP3A、引发不良反应等现象。本研究发现中药中的五环三萜类化合物可强效抑制CYP3A,而这些五环三萜的几个官能团(例如C-3羟基,双键和羧酸)很容易被修饰,以产生一系列具有良好结构连通性的半合成衍生物。因此有必要系统地研究这些五环三萜及其类似物(作为CYP3A抑制剂)的结构-抑制活性关系。方法:本研究基于建立的8种CYP亚型酶(CYP1A,CYP2A6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP3A)的液相色谱-质谱定量分析检测方法和CYP3A4亚型酶的全自动荧光酶标仪定量分析检测方法,筛选了大量中药颗粒剂/中药对CYP3A的抑制效应,并借助液相色谱-抑制效应谱相结合的策略从中药中鉴定出具有CYP3A抑制活性的成分。并通过结构-活性关系分析、计算机辅助设计等对天然的CYP3A4抑制剂进行结构改造,设计优化出安全有效的CYP3A4抑制剂。结果:通过评价124种中药颗粒剂/中药对CYP3A4的抑制活性,发现中药苏合香可强效抑制CYP3A4。借助谱效结合手段、LC-TOF-MS/MS分析、CYP3A抑制活性评价发现苏合香中的五环三萜类化合物可强效抑制CYP3A,尤其是齐墩果酮酸抑制CYP3A的半数抑制浓度为0.63μM。抑制动力学分析和分子对接结果表明,齐墩果酮酸可竞争性地抑制CYP3A介导的睾酮-6β羟化,且齐墩果酮酸和白桦脂酸以相加的作用抑制CYP3A。三萜类化合物及其衍生物(甘草次酸、白桦脂酸、齐墩果酸、熊果酸)抑制CYP3A4的构效关系分析表明:a.C-3位引入羰基/酯基均可增强其CYP3A4抑制活性,且引入羰基较强;b.C-11位上引入羰基对CYP3A4抑制活性有利;c.C-30位羧基成酯/酰胺均可增强其CYP3A4抑制活性,且以碳链最短的甲酯为优,羧基成乙酯/酰胺后对抑制活性相差不大;d.C-28位羧基成甲酯/酰胺均可增强其CYP3A4抑制活性。3-酮-甘草次酸-30-甲酯对CYP3A4的抑制效应最强,半数抑制浓度为0.04μM。结论:上述研究结果表明,五环三萜类化合物可用作开发有效的CYP3A4抑制剂且具有良好安全性的先导化合物。且本研究表明,从中药中发现安全有效的CYP3A4抑制剂,并结合计算机辅助设计对其进行结构改造,以期设计出强效安全CYP3A4抑制剂是切实可行的。

摘要译文

关键词：

细胞色素P4503A; 苏合香; 中药活性成分; 三萜类化合物; 构效关系

学位年度：

2021

学位类型：

硕士

学科专业：

中药学

导师：

葛广波

中图分类号：

R285[中药药理学]

学科分类号：

100505[临床中药学];100801[中药资源学];100806[中药药理学];100808[临床中药学]

D O I：

10.27320/d.cnki.gszyu.2021.000389