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基于苯并呋喃[2,3-d]嘧啶酮类衍生物的有机荧光探针的构建及其生物应用认领

作者：

李鹤

学位授予单位：

曲阜师范大学

摘要：

相比于传统的仪器检测与成像技术,有机荧光探针因为合成简单可调控、检测灵敏度高、检测速度快、成像稳定、高时空分辨率和非侵入性等优点在荧光成像方面更胜一筹。此外,有机荧光探针还为医学领域提供了一种强大的可视化工具,因此在生物分析领域受到了广泛关注。其在分子生物学、细胞免疫学和肿瘤学等领域的应用潜力巨大,为这些领域的研究提供了新的视角和可能性。目前常见的荧光基团包括罗丹明、香豆素、萘酰亚胺、苯并噁二唑等,这远不能满足当下的成像需求,因此开发新颖结构的信号发射基团具有重要的研究意义。作为一类表现良好生物活性的含氮稠杂环化合物,苯并呋喃并嘧啶酮因为含有类似嘌呤的结构而具有突出的抗炎、抗菌、抗病毒等生物作用。近年来,苯并呋喃并嘧啶酮衍生物更是因发展成为酶抑制剂与抗肿瘤药物而受到大众的广泛关注。然而具有长共轭结构的苯并呋喃并嘧啶酮衍生物在光谱成像方面,即作为有机荧光探针的潜力还尚未被报道。作为在合成和筛选具有良好成像特性的新型杂环化合物领域研究的延续,在本论文中,探究了一系列不同的苯并呋喃[2,3-d]嘧啶酮衍生物的高效合成,并通过紫外光谱、荧光光谱与共聚焦成像等方法对其荧光成像性能进行了测试。具体的工作内容如下: (1)基于苯并呋喃并嘧啶酮荧光团的有机荧光小分子探针的设计合成及其性能测试。从天然中药八角茴香中提取的3-脱氢莽草酸出发,经五步反应合成化合物2-氨基-3-氰基苯并呋喃乙酯-5-羧酸乙酯,随后与不同取代基的苯甲醛发生席夫碱反应合成了一系列含有苯并呋喃并嘧啶酮结构的有机荧光探针1-30,该合成路径具有经济、快速、简单且产出较高等优点,为苯并呋喃并嘧啶酮衍生物以低成本进入生物分析领域奠定了基础。通过紫外光谱与荧光光谱测试,有机荧光探针1-30均具有良好的成像功能,最大吸收波长在320～400 nm,发射波长在450～600 nm,斯托克位移在100 nm左右。之后,通过在琼脂糖凝胶中的扩散实验,发现具有可形成分子内/间氢键的取代基的有机荧光探针还具备良好的抗扩散性能,这为实现原位荧光成像提供了可能。 (2)具有强分子间氢键和转子的平面发光团可以通过调节分子间氢键实现可逆的聚集诱导猝灭(aggregation-induced quenching,ACQ)和聚集诱导发光(aggregation-induced emission,AIE)转换。作为概念验证,从工作(1)中选择了两个具有可逆ACQ-AIE转化的智能氢键二聚体(Qufu-1和Qufu-2)。Qufu-1和Qufu-2具有新型的4-氧-3,4-二氢苯并呋喃[2,3-d]嘧啶酮结构,在固态下均表现出结晶诱导ACQ(CIACQ)和沉淀诱导AIE(PIAIE)。单晶分析表明,Qufu-1和Qufu-2的二聚体由于分子间氢键的存在形成了较大的平面构型,从而导致了晶体中强π-π堆积和ACQ。通过破坏分子间氢键,使聚集态由结晶变为沉淀,可以很容易地实现AIE态。此外,Qufu-1和Qufu-2在溶液中也可以通过调节分子间氢键与酸的关系实现ACQ向AIE的转化。此外,还利用Qufu-1进行了真实环境下的三级结构潜指纹识别和食品样品中有害生物胺的荧光检测。 (3)设计和应用纳米药物时,需要深入探究纳米载体进入细胞过程中,溶酶体介导的消解或者逃逸等生物学过程,方可更好地理解纳米药物的响应机制,优化药物设计和输送,从而实现精准载药、释药的最终目标。通过实时监测内吞过程来了解溶酶体对纳米药物的作用是一个有效的解决方案。在第三项工作中,开发了一种与纳米载体共响应的探针,探针基于扭转分子内电荷转移(TICT)原理,选择苯并呋喃[2,3-d]嘧啶结构具有黏度变化性(VAprobe),能够对环境黏度的变化做出灵敏荧光反应。VAprobe与不同的异物包裹在一起,构成纳米颗粒,在巨噬细胞内吞异物过程中,通过对纳米颗粒聚集-解聚状态变化引起的黏度变化实现对异物在溶酶体消解、逃逸过程的实时、准确监测和评估。通过研究溶酶体降解异物引起的限域空间黏度变化,本工作构建该普适性监控策略,有助于了解纳米药物在溶酶体中的降解和逃逸过程,对于理解不同载体药物的有效性和适用性有深刻意义。

摘要译文

关键词：

苯并呋喃并嘧啶酮; 有机荧光探针; ACQ-AIE可逆转换; 黏度响应; 细胞内吞

学位年度：

2024

学位类型：

硕士

学科专业：

分析化学

导师：

渠凤丽

中图分类号：

O657.3[光化学分析法（光谱分析法）⑨];Q503[生物化学技术]

学科分类号：

070302[分析化学];070306[化学生物学];081704[应用化学];081706[分子化工];071005[生物化学与分子生物学]

D O I：

10.27267/d.cnki.gqfsu.2024.000742