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基于芳香醛的连续胺化反应合成5-氮杂-9-脱氮嘌呤衍生物认领

作者：

张隆

学位授予单位：

新乡医学院

摘要：

背景嘌呤是一种杂环芳香有机化合物,它由一个嘧啶环和一个咪唑环合并构成,是RNA和DNA中腺嘌呤和鸟嘌呤的核心结构。5-氮杂-9-脱氮嘌呤即吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪是一种尤为重要的嘌呤异位体之一。大量的文献表明5-氮杂-9-脱氮嘌呤可以靶向嘌呤能信号受体和酶,特别是促肾上腺皮质激素释放因子受体、大麻素受体、磷酸二酯酶、周期素依赖性激酶、酪蛋白激酶和酪氨酸苏氨酸激酶。因此,5-氮杂-9-二氮杂嘌呤衍生物在抗抑郁、抗癌、抗肥胖、抗病毒等方面表现出广阔的发展前景,成为药物开发的首选骨架之一。目前,文献报道的合成吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪的主要策略是在吡唑环的基础上通过增环反应构建1,3,5-三嗪环。但是其绿色高效合成方法还非常有限,而且所使用的底物往往需要预制备,从而增加了合成成本,降低了合成效率,而且反应条件较为苛刻,需要温度较高,对于相关药物分子的合成带来了较大的挑战。目的发展芳香醛的连续胺化反应并建立5-氮杂-9-脱氮嘌呤衍生物的合成方法学,同时通过扩展不同底物合成一系列吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪类化合物。方法首先以苯甲醛、3-氨基吡唑-4-甲酸乙酯、碘化铵和邻二氯苯置于140°C金属浴中敞口搅拌反应8小时作为模板反应,探讨构建吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪衍生物的条件,包括各种氮源、氧化剂、溶剂以及温度等反应因素的筛选。随后在最优反应条件下探究芳香醛的连续胺化反应合成5-氮杂-9-脱氮嘌呤衍生物的适用性,研究了芳香醛和α-氨基唑的底物适用范围,同时对模板反应进行了放大实验和后续的衍生化。还通过一系列控制实验探讨并提出了构建5-氮杂-9-脱氮嘌呤体系的反应机理。结果与结论以简单易得的芳香醛、α-氨基唑为原料,探讨了构建5-氮杂-9-脱氮嘌呤体系的最优反应条件,确定了碘化铵作为氮源,邻二氯苯作为溶剂,设置温度为140°C敞口反应为最优反应条件。此条件非常温和,无需使用任何催化剂和添加剂以及额外氧化物,只需要在空气氛围中加热即可实现了稠环三嗪的构筑,收率最高达95%。共合成2,4-芳基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪衍生物42个,其中包括30个三嗪环上具有不同取代基的化合物,以及12个α-氨基唑包括吡唑、三氮唑、吲唑环上含不同修饰基团的化合物。研究了碘化铵的双重角色,解释了原位产生的碘单质是芳香醛连续胺化反应的实际催化剂,并提出了芳香醛连续胺化反应构建构建稠环三嗪骨架的可能反应机理。此外,放大实验和衍生化展示了该芳香醛连续胺化反应构建稠环三嗪方法的应用价值。可以预见该研究工作将在有机化学、药物化学等领域具有良好的应用前景。

摘要译文

关键词：

嘌呤; 5-氮杂-9-脱氮嘌呤; 芳香醛; α-氨基唑; 胺化反应

学位年度：

2023

学位类型：

硕士

学科专业：

药物化学

导师：

高庆贺

中图分类号：

R914[药物化学];TQ463.5

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100701[药物化学];100705[微生物与生物技术药物学]

D O I：

10.27434/d.cnki.gxxyc.2023.000113