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黑色素基靶向纳米药物用于糖尿病肾病的联合治疗认领

作者：

韩娟娟

学位授予单位：

山西医科大学

摘要：

目的:糖尿病肾病(DN)是糖尿病患者的严重微血管并发症,是慢性肾脏疾病最常见的形式,也是终末期肾功能衰竭的主要原因。传统的治疗方法有许多的局限性,目前没有一种有效的治疗方法可以完全治愈DN。本文旨在开发一种基于黑色素纳米粒负载达格列净(DA)并在表面包覆聚乙二醇壳聚糖(GCS)的黑色素基靶向纳米药物(CSMDNPs),在黑色素光声成像(PAI)引导下,通过降糖和抗氧化双重作用实现靶向联合治疗,为DN治疗提供一种新思路。方法:1.CSMDNPs的合成及表征根据团队前期报道的黑色素纳米粒制备方法,通过超声破碎法构建小尺寸水溶性黑色素纳米粒(MNP)。将MNP与DA过夜低温旋蒸,除去游离DA后,纳米复合物和GCS溶液搅拌过夜,水洗离心成功制备了黑色素基靶向纳米粒(CSMDNPs)。使用紫外可见分光光度计(UV-Vis)、透射电镜(TEM)和纳米粒度电位仪(Zetasizer)对CSMDNPs进行理化性质研究,采用高效液相(HPLC)法测量纳米药物中DA的负载量。2.体外实验通过CCK-8法测定不同浓度CSMDNPs的细胞毒性,使用共聚焦显微镜和流式细胞术检测CSMDNPs被大鼠肾小管上皮的细胞摄取情况,利用DCFH-DA试剂盒检测CSMDNPs纳米药物在细胞水平对活性氧(ROS)的清除能力。3.体内实验C57BL/6J雄性小鼠腹腔注射链脲佐菌素(STZ)联合高脂高糖饲料构建小鼠糖尿病肾病模型。以尾静脉注射方式给药,通过PAI监测纳米颗粒在小鼠体内的代谢。定期监测小鼠体重、血糖。通过血生化、尿常规、H&E、Masson和PAS染色等方法进行血液学和病理学分析,利用酶联免疫吸附实验表征氧化因子水平,综合对纳米药物疗效进行评估,最后通过Western Blot对纳米药物的治疗机理进行探索。结果:1.TEM和Zetasizer结果表明合成的纳米粒CSMDNPs具有合适的尺寸、良好的分散性和优良的稳定性,且表面为负电荷。紫外可见吸收光谱显示有明显的DA吸收峰,证实药物成功负载,根据高效液相计算的DA负载率为5.48±1.14%。2.CCK-8细胞毒性实验结果显示:浓度为12.5-500μg/mL的纳米药物与大鼠肾小管导管上皮细胞NRK-52E孵育24 h后,细胞存活率均未见明显下降,说明其具有良好的生物相容性。细胞共聚焦和流式结果显示:细胞在相同的时间内对壳聚糖包覆的纳米颗粒具有更高的摄取效率。DCFH-DA结果显示随着CSMDNPs浓度增加,细胞内ROS逐渐减少。3.PAI结果表明CSMDNPs在DN组小鼠肾脏部位滞留时间更长。与对照组相比,实验组小鼠体重减轻,血糖降低,血液学指标恢复明显,病理学检查可见肾脏病变程度明显好转,Western Blot结果说明纳米药物可以在蛋白水平抑制NAGL表达,抑制Nrf2/keap-1通路和调节HO-1发挥抗氧化作用,保护肾功能。综上表明该纳米药物能显著减缓糖尿病肾病。结论:本研究提供了一种生物相容性好,集降糖、抗氧化与光声成像于一体的黑色素基靶向纳米药物,可用于糖尿病肾病的联合治疗。本工作构建靶向、缓释及多功能纳米药物,为糖尿病肾病高效治疗提供了新思路。

摘要译文

关键词：

黑色素纳米颗粒; 达格列净; 靶向; 抗氧化; 联合治疗

学位年度：

2023

学位类型：

硕士

学科专业：

药剂学

导师：

孙菁华

中图分类号：

R587.2[糖尿病性昏迷及其他并发症⑨];R692.9[其他疾病⑨]

学科分类号：

100201[内科学];100202[普通外科学];100204[泌尿外科学]

D O I：

10.27288/d.cnki.gsxyu.2023.000882