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辛可宁的GLP-1R激动作用及对非酒精性脂肪肝的治疗作用研究认领

作者：

邢皓杰

学位授予单位：

山西医科大学

摘要：

目的:2型糖尿病(T2DM)和非酒精性脂肪肝(NAFLD)是两种常见的代谢性疾病,两者之间有很大的关联。胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)是一种七膜跨膜受体,主要分布于胰岛β细胞、中枢神经系统和心血管系统等组织。作为GLP-1的靶向受体,GLP-1R激动剂已成为治疗2型糖尿病的有效药物,也被认为对非酒精性脂肪肝的治疗有一定的潜力。小分子GLP-1R激动剂便于口服,可提高患者用药依从性,但是目前市场上尚无此类药物。本研究分析了京尼平苷(一种已确定的GLP-1R激动剂)的转录组学,结合CMap数据库,确定了一种有GLP-1R激动剂样作用的小分子辛可宁,研究其促胰岛素分泌及降血糖作用与GLP-1R的关系,并就其对NASH的治疗进行探索,为小分子药物的重定位提供了一种可行的思路。方法:(1)分析京尼平苷治疗db/db糖尿病小鼠小肠中的转录组学数据,确定差异表达基因(DEGs)。(2)将DEGs输入CMap数据库,得到有GLP-1R激动剂样作用的小分子。(3)使用SYBYL软件将辛可宁与GLP-1R蛋白进行分子对接,确定其可能的结合位点。(4)胰岛素分泌实验观察不同糖浓度条件下辛可宁对离体大鼠胰岛组织胰岛素分泌的影响。(5)口服糖耐量试验(OGTT)观察口服辛可宁是否降低血糖,及其降糖特点。(6)在大鼠胰岛组织中,观察GLP-1R阻断剂Exendin(9-39)对辛可宁促胰岛素分泌作用的影响。(7)使用GLP-1R敲除小鼠及表达人源化GLP-1R小鼠观察口服辛可宁发挥降糖作用的特点。(8)瘦素基因敲除小鼠(ob/ob小鼠)给予GAN饮食进行NASH模型构建,同时给与不同剂量辛可宁进行预防性给药。(9)每日记录ob/ob小鼠体重及摄食量,观察不同剂量辛可宁给药的影响。(10)血清生化检测分析不同剂量辛可宁给药对ob/ob-GAN-NASH小鼠肝脏损伤是否有改善。(11)肝脏组织切片H&E染色并量化分析不同剂量辛可宁给药对ob/ob-GAN-NASH小鼠脂肪变性、脂肪气球样变、炎性浸润及非酒精性脂肪肝评分(NAS)是否有改善。(12)肝脏切片油红O染色并量化分析不同剂量辛可宁给药对ob/ob-GAN-NASH小鼠肝脏脂肪累积是否有改善。(13)肝脏组织切片天狼星红染色并量化分析不同剂量辛可宁给药对ob/ob-GAN-NASH小鼠肝脏纤维化是否有改善。结果:(1)京尼平苷转录组学数据共筛选出211个DEGs,将其输入CMap数据库后得到与其相关性评分最高的化合物辛可宁。(2)使用SYBYL软件进行分子对接结果显示辛可宁分子与GLP-1R蛋白谷氨酸(GLU)残基、谷氨酰胺(GLN)残基间可形成氢键结合。(3)胰岛素分泌实验结果表明,辛可宁糖浓度依赖性地促进大鼠胰岛组织的胰岛素分泌。(4)OGTT结果说明口服辛可宁可剂量依赖性地降低小鼠血糖。(5)胰岛素分泌实验中加入GLP-1R阻断剂Exendin(9-39)后,辛可宁的促胰岛素分泌作用消失。(6)OGTT中使用GLP-1R敲除小鼠后,口服辛可宁的降血糖作用消失。(7)使用表达人源化GLP-1R小鼠的OGTT结果表明口服辛可宁依然有降糖作用。(8)小鼠日常体重及摄食量观察结果说明辛可宁剂量依赖性抑制ob/ob-GAN-NASH小鼠体重增加及食物摄入量。(9)血清生化检测结果说明辛可宁改善了ob/ob-GAN-NASH小鼠肝脏损伤。(10)肝脏组织切片H&E染色及其量化结果显示辛可宁对ob/ob-GAN-NASH小鼠肝脏脂肪变性、脂肪气球样变、炎性浸润及非酒精性脂肪肝评分(NAS)均有改善。(11)肝脏组织切片油红O染色及其量化结果显示辛可宁可改善ob/ob-GAN-NASH小鼠肝脏脂肪积累。(12)肝脏组织切片天狼星红染色及其量化结果显示辛可宁给药对ob/ob-GAN-NASH小鼠肝脏纤维化有改善。结论:辛可宁可激动GLP-1R发挥促胰岛素分泌、降低血糖作用。在ob/ob-GAN-NASH中,口服辛可宁明显抑制体重增加,抑制摄食,并改善肝脏损伤,改善脂肪积累,进而改善肝脏的纤维化。辛可宁的药物重定位为开发小分子GLP-1R激动剂提供了可行的方法和思路。

摘要译文

关键词：

胰高血糖素样肽-1受体; 辛可宁; 药物重定位; 非酒精性脂肪性肝病; 2型糖尿病

学位年度：

2023

学位类型：

硕士

学科专业：

药理学

导师：

章毅

中图分类号：

R575.5[肝代谢障碍⑨]

学科分类号：

100201[内科学]

D O I：

10.27288/d.cnki.gsxyu.2023.000623