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基于粉体学性质与QbD理念对巴西人参覆盆子健康产品的开发研究认领

作者：

高健

学位授予单位：

江西中医药大学

摘要：

目的结合网络药理学与分子对接技术,对巴西人参-覆盆子的潜在活性成分与核心靶点进行探究,为后期课题研究提供基础与研究方向;通过腺嘌呤对大鼠造模,初步探究巴西人参-覆盆子在少弱精子症上的治疗效果,以验证网络药理学结果;通过对热风干燥、真空干燥、喷雾干燥与冷冻干燥的粉体进行多指标测定及物理指纹图谱评价以讨论不同干燥方法的差异,为后期固体制剂的研究提供有价值的参考;基于QbD概念研制巴西人参-覆盆子泡腾片,在对产品质量目标、关键质量属性与关键物料属性确定的理论基础上对泡腾片的处方进行优化设计,在达到崩解时限、发泡量等药典质量要求的同时获得最佳味觉感受,以达到泡腾片产品设计的质量目标。方法1.巴西人参-覆盆子用于治疗少弱精子症的网络药理学研究。运用TCMSP、TCMID及文献检索等方法获取巴西人参及覆盆子的活性成分,在Pub Chem数据库及中国天然产物化学成分库中确认化合物结构并建立成分数据库。在Swiss ADME数据库中以同时符合Lipinski五规则及Veber规则为条件进行筛选。通过Swiss Target Prediction对活性成分进行靶点预测及筛选。在Gene Cards、Pharm Gkb、OMIM、Uni Prot数据库中收集与少弱精子症相关的疾病靶点。通过构建药材-成分-靶点网络的构建预测药物对发挥治疗少弱精子症作用的关键靶点与活性成分。针对核心靶点进行GO BP、GO CC、GO MF分析,并利用富集结果推测巴西人参-覆盆子防治少弱精子症的作用机制。2.巴西人参-覆盆子治疗少弱精子症模型大鼠的药效研究。将56只雄性大鼠随机分为7组。分别为正常组、模型组、阳性对照组、巴西人参低剂量组、巴西人参高剂量组、巴西人参-覆盆子低剂量组、巴西人参-覆盆子高剂量组,每组8只。除正常组外,其余各组每日均给予250mg·kg-1腺嘌呤,连续灌胃4周。自第5周起,正常组、模型组均给予等量纯水,阳性对照组给予左卡尼汀100mg·kg-1,巴西人参低剂量组给予1000mg·kg-1,巴西人参高剂量组给予1500mg·kg-1,巴西人参-覆盆子低剂量组给予巴西人参1000mg·kg-1、覆盆子450mg·kg-1,巴西人参-覆盆子高剂量组给予巴西人参1000mg·kg-1、覆盆子860mg·kg-1。每日灌胃1次,连续给药4周后取材,对受试大鼠的精子数量、精子活力、SOD活力及MDA含量进行检测,对大鼠睾丸的组织形态及附睾内精子的形态进行染色观察。3.不同干燥方式巴西人参-覆盆子提取物粉体学性质比较。采用真空干燥、喷雾干燥、热风干燥、冷冻干燥方法制备巴西人参-覆盆子粉末样品,通过中值粒径、粒径分布宽度、粒径分布范围表征均一性;通过松装密度、振实密度表征堆积性;通过颗粒间孔隙率、卡尔指数表征可压性;通过休止角、豪纳斯比表征流动性;通过含水量、吸湿率表征稳定性。根据上述二级指标构建巴西人参-覆盆子提取物粉末的物理指纹图谱,并通过相似度分析、聚类分析及主成分分析比较各干燥方式间的差异及产生差异的主要因素。4.基于QbD概念巴西人参-覆盆子泡腾片的制备。依次确定产品质量目标、关键质量属性及关键物料属性;以崩解时限、发泡量为重点考察因素,分别对巴西人参-覆盆子泡腾片的酸碱比、填充剂、甜味剂、润滑剂及主药添加量分别进行单因素考察;根据单因素考察结果进行Box-Behnken响应面试验优化,通过二阶回归模型方差分析得到最佳处方,并对该处方进行感官评价验证以及泡腾片质量检查。结果1.共获得类药性成分32个,核心靶点主要包括CDK1、CCNA2、CCNB1、CCNB2、CDC20、CDK2、CCNA1、CDC25C、BUB1、CCNE1。主要富集于Cell cycle、p53 signaling pathway、Cellular senescence、AMPK signaling pathway、Fox O signaling pathway等通路,涉及睾丸组织细胞周期调控及类固醇类激素代谢等生物过程。2.少弱精子症模型大鼠给药4周后,阳性对照组、巴西人参低剂量组、巴西人参高剂量组、巴西人参-覆盆子低剂量组、巴西人参-覆盆子高剂量组均对大鼠的睾丸组织产生一定程度的修复作用,睾丸生精小管相对饱满,上皮结构尚完整,但各级生精细胞略为紊乱,相较于模型组管腔内可见较多的精子细胞。巴西人参及其与覆盆子配伍后可提高大鼠的精子浓度及活力,适当提升SOD活力,降低睾丸中MDA含量,并减少腺嘌呤对于睾丸部位的损害,以药效实验验证了网络药理学的研究结果。3.热风干燥粉、真空干燥粉、喷雾干燥粉、冷冻干燥粉与对照图谱的相关性系数分别为0.516、0.965、0.697、0.717。真空干燥粉与冷冻干燥粉的粉体学性质最为相似,但冷冻干燥粉由于含水量更高,干燥用时更长。热风干燥粉的含水量最少,较易出现糊化现象。喷雾干燥粉流动性最好,但堆积性与可压性较差。4.单因素试验结果为酸碱比在1.3:1至1.5:1范围内较为合适,填充剂为微晶纤维素、甜味剂为赤藓糖醇、润滑剂为PEG6000。响应面优化结果表明各因素对泡腾片感官评分的影响大小依次为:B主药添加量>C酸碱比>A崩解剂添加量。通过所建立的二阶回归模型预测泡腾片的最佳处方为主药添加量20%,崩解剂添加量50%,酸碱比1.4:1,经验证后模型较为可靠。结论巴西人参-覆盆子可能通过其抗炎、抗氧化活性成分改善大鼠少精弱精症状,其作用机制可能为对大鼠睾丸生精上皮细胞产生的保护作用,使其减少腺嘌呤在体内对于睾丸的损害,减少氧化应激的发生从而提高精子质量。通过两种药材所制备的喷雾干燥粉可以很好地应用于泡腾片的制备中,在压片过程中吸湿现象不明显,巴西人参-覆盆子泡腾片的研制可为巴西人参相关产品的开发提供一定参考。

摘要译文

关键词：

巴西人参; 少弱精子症; 网络药理学; 分子对接; 片剂; QbD

学位年度：

2023

学位类型：

硕士

学科专业：

药学（专业学位）

导师：

黄璐琦

中图分类号：

R285.5[中药实验药理]

学科分类号：

100505[临床中药学];100805[中药分析学];100806[中药药理学];100808[临床中药学]

D O I：

10.27180/d.cnki.gjxzc.2023.000228