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5-位烷氧基取代吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物的设计合成及抗肿瘤活性研究认领

作者：

肖俊丽

学位授予单位：

贵州大学

摘要：

癌症是威胁人类生命健康的重大疾病之一。临床上癌症的主要治疗方法是手术治疗联合化学药物治疗。目前,己有众多抗肿瘤药物用于临床治疗,但普遍存在耐药性及毒副作用等问题,因此急需研发新型抗癌药物运用到临床上。在过去的几十年中,由于特定的生理活性以及在结构上与吲哚、氮杂吲哚等的类似性,吡唑并吡啶类衍生物成为一类非常重要的含氮稠杂环化合物。C-末端酪氨酸激酶（CSK）是潜在的抗肿瘤靶点,吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物被报道具有CSK抑制作用。研究表明不少含有该结构的化合物在抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗结核、抗菌等方面都有较好的研究进展。化合物11是已报道的潜在CSK抑制剂,有较好的抗肿瘤活性,但在动物体内代谢不稳定,难以成药。本课题以化合物11为先导化合物,在保留关键基团的基础上,对侧链进行优化,并利用拼接原理将烷氧基片段引入到吡唑并[1,5-a]吡啶环上以提高该类化合物的抗肿瘤活性以及改善其代谢活性。通过逆合成分析,以4-甲氧基吡啶或4-硝基吡啶-N-氧化物为起始原料,经过环合、水解、还原、取代、缩合等反应,设计并合成了38个新型5-位烷氧基取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物。目标化合物结构经1H NMR、13C NMR、HRMS进行表征和确证。采用MTT法,以人乳腺癌细胞（MCF-7）、人结肠癌细胞（HCT-116）和人肺癌细胞（A549）为测试细胞株,紫杉醇和5-氟尿嘧啶（5-FU）为阳性对照,对目标化合物进行体外细胞抑制活性测试。结果表明,大多数目标化合物对三株细胞均有较好的抑制活性。其中化合物C7对MCF-7和HCT-116细胞体外抗增殖作用最好,IC50值分别为8.28μM和31.18μM。初步构效关系表明:5位烷氧基长链取代活性优于短链;苄氧基上无取代基活性优于有取代基;3位N-甲基哌嗪取代更有利于增强目标化合物的抑制率。本研究可为CSK抑制剂的研究奠定基础。

摘要译文

关键词：

吡唑并[1,5-a]吡啶类衍生物; 结构设计; 合成; 抗肿瘤活性

学位年度：

2023

学位类型：

硕士

学科专业：

药学

导师：

赵春深

中图分类号：

R914[药物化学];R96[药理学]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100701[药物化学];100705[微生物与生物技术药物学];100109[医学药理学];100706[药理学]

D O I：

10.27047/d.cnki.ggudu.2023.001199