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四氢吡唑并[3,4c]吡啶酮类及氟喹啉类PDE2抑制剂设计合成及活性评价认领

作者：

田洲

学位授予单位：

海南大学

摘要：

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,简称AD）是一类神经退行性疾病,其病变特点是神经元损害、神经细胞炎斑块、神经病理学上的中枢神经纤维缠结,以及认知行为不可逆的下降。AD已成为75岁以上人群死亡的主要原因之一,严重影响人类健康。目前全球约有5000万AD患者,预计到2050年全球将有1.3亿阿尔茨海默氏症患者,这将对公共卫生系统造成巨大的压力。美国FDA目前批准的四个用于治疗阿尔茨海默病的小分子药物,其中三种为胆碱酯酶抑制剂以及N-甲基-d-天冬氨酸受体拮抗剂,这些药物主要用于AD症状的缓解,对患者的治疗效果有限。因此,开发新型抗AD药物仍是医药界待解决的问题。磷酸二酯酶（PDE）可通过水解第二信使环磷酸鸟苷（c AMP）和环磷酸腺苷（c GMP）,调控细胞信号转导和突触信号传递,参与调节各种生理生化活动。其中PDE2广泛分布于前脑,尤其是海马,纹状体,杏仁核等区域具有高水平表达,是治疗AD的潜在新靶点。PDE2抑制剂可通过调控脑内c AMP/c GMP水平,从而调节神经元可塑性,降低Tau蛋白的异常磷酸化和β-淀粉样蛋白的沉聚水平,调控细胞凋亡和炎症因子水平,提高脑源性神经营养因子（BDNF）的水平,调节下丘脑-垂体肾上腺（HPA）途径,达到改善认知障碍、神经保护的作用。然而现有PDE2抑制剂存在结构复杂不易制备、缺乏亚型选择性或成药性差等不足,所以开发新型PDE2抑制剂是重要的科学问题。本论文在课题组的前期研究基础上,结合文献调研,开展了四氢吡唑并[3,4c]吡啶酮类和氟喹啉类新骨架PDE2抑制剂设计、合成及活性评价。主要分为以下三个部分:1、综述AD与PDE的研究现状,重点概述了PDE2与AD的关系、PDE2的分子生物学特征及PDE2抑制剂的研究进展。2、课题组基于高通量筛选（HTS）发现了具有PDE2抑制活性的新骨架化合物（R）-HZY1958,但其存在代谢稳定性不佳和水溶性差等不足,为改善其类药性,本课题基于前期研究和文献调研,优化了母核的结构并改变化合物的侧链取代基及位置,设计合成了四氢吡唑并[3,4-c]吡啶酮类新骨架PDE2抑制剂,其中,目标化合物13a具有一定的PDE2活性（1μM抑制率55.57%）,且水溶性较化合物（R）-HZY1958有所提升（14.7μg/m L→55.46μg/m L）,同时13a还表现出更高的代谢稳定性(T1/2=19.1min);分子对接结果显示,13a母核的酰胺结构与关键氨基酸残基Gln859产生氢键作用,吡唑环与Phe862之间具有π-π堆积作用,同时吡唑环通过水分子介导间接氢键与多个氨基酸残基产生相互作用,酰胺侧链结构顺利进入H-Pockt。通过为本论文设计了四氢吡唑并[3,4-c]吡啶酮类新骨架PDE2抑制剂,并为开发亚型选择性PDE2抑制剂提供理论基础。3、烯基氟是一个不错的弱相互作用的基团,通过生物电子等排设计原理,以武田公司的氧代萘吡啶母核为基础,将其关键酰胺改造成烯基氟结构,将并考察酰胺侧链及芳基取代基对活性的影响,设计合成了一系列氟喹啉类PDE2抑制剂。活性测试结果表明,目标化合物24a具有不错的PDE2抑制活性,100n M浓度下PDE2活性抑制率达到63.68%。无氟取代的化合物26活性急剧下降（100n M抑制率20.62%）。分子对接显示,氟取代基虽未与Gln859产生直接氢键作用,但在距离和方向上有可能与关键氨基酸残基Gln859产生弱相互作用,此外,氟喹啉母核与PDE2的Q-Pocket的Phe862、Phe839氨基酸残基具有π-π堆积作用;同时酰胺侧链进入H-Pocket,增强活性和选择性,羰基通过水分子介导与Tyr655和Gln812产生间接氢键作用。本论文设计了新型氟喹啉类PDE2抑制剂,为开发PDE2抑制剂新型骨架提供了设计思路。

摘要译文

关键词：

阿尔茨海默症; 磷酸二酯酶Ⅱ; 生物电子等排体; 构效关系; 四氢吡唑并[3,4c]吡啶酮; 弱相互作用; 烯基氟; 氟喹啉

学位年度：

2023

学位类型：

硕士

学科专业：

生物与医药

导师：

黄玲

中图分类号：

R914[药物化学]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100701[药物化学];100705[微生物与生物技术药物学]

D O I：

10.27073/d.cnki.ghadu.2023.001931