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新型注射用尼莫地平的研制及其体内外研究认领

作者：

黄永洁

学位授予单位：

福建中医药大学

摘要：

目的:尼莫地平（Nimodipine,NIMO）是一种1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂,用于治疗蛛网膜下腔出血（Subarachnoid hemorrhage,SAH）所引起的缺血性神经损伤。由于NIMO水溶性差,市售尼莫地平注射液（商品名:Nimotop）配方中加入了40.7%的助溶剂以改善NIMO的溶解性,其中包括23.7%（v/v）乙醇和17%（v/v）聚乙二醇400（Polyethylene glycol 400,PEG 400）。大量乙醇易产生强烈的血管刺激性,导致给药部位疼痛,引发静脉炎,生物安全性较低。此外,Nimotop注射液临床输液时需用三通阀与稀释介质以1:4（v/v）的比例混合输注,由于NIMO水溶性差,稀释后药物存在析出的风险,具有较大安全隐患,该给药方式操作繁琐,临床使用十分不便。本研究采用环糊精包合和冷冻干燥技术,制备了新型注射用尼莫地平—注射用尼莫地平环糊精包合物（Nimodipine-cyclodextrin inclusion complex for injection,NIMO-CD-I）,以改善NIMO溶解性,克服Nimotop注射液的血管刺激性强、毒副作用大以及稀释稳定性差的缺陷。方法:（1）建立NIMO的高效液相色谱法（High performance liquid chromatography,HPLC）含量及有关物质测定方法,考察制剂成药性,确定初步处方及制备工艺。（2）采用溶液搅拌法制备尼莫地平环糊精包合物（Nimodipine-cyclodextrin inclusion complex,NIMO-CD）,通过单因素考察、正交试验及药物含量筛选,优选NIMO-CD的处方及制备工艺。采用冷冻干燥法制备NIMO-CD-I,考察NIMO-CD-I冻干工艺。通过相溶解度和热力学研究、分子对接、扫描电子显微镜（Scanning electron microscope,SEM）、傅里叶变换红外光谱（Fourier Transform infrared spectroscopy,FTIR）、差示扫描量热法（Differential scanning calorimetry,DSC）、X-射线衍射法（X-ray diffraction,XRD）和溶解度测定对NIMO-CD-I进行分析及表征。（3）通过复溶稳定性、稀释稳定性、影响因素以及加速试验,考察NIMO-CD-I稳定性。（4）通过溶血性、血管刺激性以及急性毒性试验考察NIMO-CD-I的生物安全性。（5）以Nimotop注射液为参比制剂,研究NIMO-CD-I的药物代谢动力学,考察NIMO-CD-I在体内的药代动力学性质。（6）建立了SD大鼠胶原酶诱导脑出血模型,SD大鼠给予NIMO-CD-I进行药效学研究,分别采用行为学、脑血肿面积以及脑组织病理学评价,研究NIMO-CD-I对脑出血引起损伤的改善效果。结果:（1）本文建立的NIMO的HPLC含量及有关物质测定方法可靠性好,符合含量及有关物质测定的方法学要求。制剂的成药性良好,表明环糊精可作为NIMO的理想载体。（2）药物含量为1.0 mg/mL,磺丁基醚-β-环糊精（Sulfobutylether-β-Cyclodextrin,SBE-β-CD）用量为40%（w/v）,乙醇用量为2%（v/v）,最佳工艺:制备温度60℃,制备时间0.5 h,该处方及工艺制备的NIMO-CD包合率高,稳定性好。NIMO-CD-I冻干参数:采用反复冻结法进行预冻,预冻温度为-45℃,退火温度为-30℃,预冻时间为390min,真空度为200 mTorr,升华干燥温度为-30℃,升华干燥时间为3600 min,解析干燥温度为30℃,解析干燥时间为400 min。相溶解度和热力学研究表明,NIMO和SBE-β-CD包合比为1:1,升高温度有利于SBE-β-CD对NIMO的包合。分子对接试验表明,NIMO与SBE-β-CD的羟基形成两个氢键,结合能为-3.49 Kcal/mol。SEM、FTIR、DSC以及XRD均证明成功制备了NIMO-CD-I。包合物中NIMO溶解度提高了1202倍。（3）NIMO-CD-I复溶稳定性良好,稳定时间可达24 h以上。稀释稳定性实验表明,NIMO-CD-I在0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液中的稀释稳定时间可达24 h以上,与Nimotop注射液相比,稀释稳定性显著提高。NIMO-CD-I在高温、高湿和加速试验条件下稳定性良好,强光照射条件下稳定性较差,表明NIMO-CD-I应避光贮存和使用。（4）NIMO-CD-I无溶血性;与Nimotop注射液相比,NIMO-CD-I血管刺激性显著降低;NIMO-CD-I半数致死量(Median lethal dose,LD50)为Nimotop注射液的2.49倍。结果表明,NIMO-CD-I生物安全性显著提高。（5）NIMO-CD-I给药后,NIMO在体内短时间内快速消除。NIMO-CD-I和Nimotop注射液在SD大鼠体内的药时曲线几乎一致,主要药代动力学参数基本相同,具有生物等效性。（6）NIMO-CD-I对脑出血预后有显著的治疗作用,极大地改善了脑出血所引起神经功能损伤、脑血肿、脑水肿以及炎症,且治疗效果与Nimotop注射液基本一致。结论:本研究采用环糊精包合和冷冻干燥技术制备了NIMO-CD-I,改善了NIMO溶解性,克服市售Nimotop注射液刺激性强、毒副作用大以及稀释稳定性差的缺陷。体内外研究结果表明,相较于Nimotop注射液,NIMO-CD-I刺激性、毒副作用降低,稀释稳定性提高,药物代谢动力学性质以及改善脑出血预后的治疗效果与Nimotop注射液一致。

摘要译文

关键词：

尼莫地平; 磺丁基醚-β-环糊精; 包合物; 生物安全性; 脑出血

学位年度：

2023

学位类型：

硕士

学科专业：

药学（专业学位）

导师：

陈建明

中图分类号：

R943[制剂学]

学科分类号：

083611[医药生物工程];100603[中西医结合药学];100702[药剂学]

D O I：

10.27021/d.cnki.gfjzc.2023.000369