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若干新型纳米笼载药性能的理论研究认领

作者：

张莉

学位授予单位：

福建医科大学

摘要：

随着纳米技术的不断发展,纳米材料凭借其独特的尺寸效应和表面效应在生物传感、催化、纳米医学等领域得到了广泛的应用。尤其是在纳米医学领域,纳米材料提供了多种可用于肿瘤诊疗的平台。近几年,药物的缓释很多是通过纳米结构实现的。这是由于纳米结构具有强效的药理学反应,可以向所需部位递送药物,从而降低副作用。因此,纳米载体作为癌症治疗的新兴平台,有望高效解决药物递送的相关问题。目前报道了很多可用于递送药物的纳米载体,包括纳米管、脂质体、多肽、树状大分子、聚合物纳米颗粒、无机纳米颗粒和纳米笼等。其中,纳米笼材料凭借其高比表面积、多功能性和表面可裁剪性等优点为包括药物递送在内的各种研究带来了新的希望。相较于富勒烯,新型纳米笼通常具有更好的生物相容性、更低的细胞毒性、更小的尺寸和更高的灵敏度。因此,这些新型纳米笼材料有望作为更好的载体用于递送药物。鉴于此,本课题采用密度泛函理论（Density functional theory,DFT）方法研究了若干新型纳米笼材料作为载体递送药物的能力,并系统探究了药物分子与新型纳米笼的相互作用模式和本质。具体内容如下: 第一章:通过DFT探讨了全硼富勒烯B40作为抗癌药物亚硝基脲（Nitrosourea,NU）载体的潜在应用。结果表明,NU药物倾向于通过氧原子和氮原子与B40笼角位的硼原子结合,所形成的复合物具有较为适中的吸附能。在本章中,通过分子中的原子理论（Atoms In Molecule,AIM）、局域分子轨道（Localized Molecular Orbitals,LMO）和电子定域化函数（Electron Localization Function,ELF）分析,证明了新形成的B-O键和B-N键都是强极性共价键。在310.15 K时,发现NU药物从B40表面解吸所需的恢复时间为52秒,说明NU在体温条件下便能从B40表面解吸。另外,研究发现B40可同时吸附多达5个NU药物,表明该笼具有较高的负载能力。最后,我们研究了C、N、Al和Ga原子的取代效应对B40纳米笼给药性能的影响。本章的研究结果不仅表明B40在药物递送领域有很大的应用潜力,而且还可以通过引入外源杂原子来调节B40的吸附性能。第二章:为了探究掺杂原子对药物在B40上的吸附性能的影响,本章基于DFT探究了5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil,5-Fu）在B40及其衍生物上的吸附行为。计算结果表明5-Fu倾向于通过远离氟的氧与B40笼的角硼原子相互作用,形成了具有强极性共价特征的B-O桥连键。由于所形成5-Fu@B40复合物吸附能较为适中,因此在肿瘤组织的微酸性环境中,5-Fu可以通过质子化作用从B40中释放出来,将有助于降低药物的毒副作用。此外,我们还研究了Mg、Al、Si、Mn、Cu、Zn原子的取代和内嵌效应对B40载药性能的影响。我们希望这项工作可以为硼基纳米材料在药物递送方面的潜在应用提供一些启示。第三章:为探究纳米笼的尺寸对其载药性能的影响,本章系统地研究了法匹拉韦（Favipiravir,FPV）在B_nN_n（n=12、16、20和24）表面的吸附行为。研究发现FPV倾向于通过氮原子与B_nN_n四元环上的硼原子相互作用,形成了具有强极性共价键特征的B-N3键。有趣的是,随着B_nN_n纳米笼尺寸的增加,FPV药物与B_nN_n之间所形成的B-N3键长也会随之增长。由于B-N3键强度的逐渐减弱,FPV药物在B_nN_n笼上的吸附能也随之降低,表现出一定的尺寸依赖性。鉴于FPV从B_nN_n表面解离所需的恢复时间会随着B_nN_n尺寸的增大而减少,表明通过选择特定尺寸的纳米笼可以调节FPV的解吸附。此外,研究发现应用定向外加电场（Orientation External Electric Fields,OEEFs）可以有效地控制FPV药物从B_nN_n表面的释放,为远程调控药物释放提供了新的途径。我们希望这项工作能够为设计基于B_nN_n纳米笼的新型药物递送系统提供有意义的理论指导,并激励实验工作者选择合适的BN纳米材料用于递送各类药物。第四章:本章通过密度泛函理论探索了一种实验合成的Ti@Si16超原子作为顺铂（Cisplatin,DDP）、异烟肼（Isoniazid,INH）、乙酰水杨酸（Acetylsalicylic acid,ASA）、5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil,5-Fu）和法匹拉韦（Favipiravir,FPV）等药物递送载体的潜在应用。研究表明DDP药物中的Pt原子可以通过“接收-反馈”的电子转移机制有效吸附在Ti@Si16上。因此,形成的DDP@[Ti@Si16]复合物具有较高的吸附能（约为-19.95 kcal/mol）。至于INH药物,它更倾向于通过吡啶环的N原子与Ti@Si16结合,形成具有强极性共价特征的N-Si键。不同的是,Ti@Si16与ASA、5-Fu、FPV药物之间是通过以范德华相互作用为主的非共价相互作用结合在一起的。研究表明DDP和INH药物的吸附不仅会使Ti@Si16团簇的电子性质发生显著的变化,从而使相应复合物的紫外最大吸收峰发生红移。在不同频率的光照下,DDP@[Ti@Si16]的恢复时间均较为适宜,这将有利于DDP药物从Ti@Si16表面解吸附。更重要的是,我们发现施加很小的外加电场就可以使DDP药物从Ti@Si16表面解吸附。本章的研究不但表明Ti@Si16可以作为一种递送DDP药物的潜在载体,而且也进一步拓展了这种新型超原子在生物医药领域中的应用。第五章:基于密度泛函理论,我们自主设计并表征了一种由Zr O超原子组装而成的新型纳米笼Zr12O12,并详细研究了其作为巯鸟嘌呤（Thioguanine,TG）、5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil,5-Fu）和巯基嘌呤（Mercaptopurine,MP）等抗癌药物递送载体的潜力。研究表明:Zr12O12具有较大的平均原子结合能（Eb）、平均原子内聚能(Ecol)和HOMO-LUMO的能隙值（Eg）,因此具备较高的稳定性。Zr12O12除了可以与5-Fu以单化学键结合之外,还可以通过多齿螯合的方式与MP/TG相互作用。所形成的drug@Zr12O12（drug=TG、5-Fu和MP）复合物的吸附能介于-22.27～-55.19 kcal/mol之间。通过Wiberg键级（Wiberg Bond Index,WBI）、AIM理论和LMO分析发现Zr12O12与药物分子之间的桥连键本质上均为强极性的共价键。此外,我们的计算结果发现TG药物从Zr12O12表面解吸所用的恢复时间较为适宜,表明Zr12O12有望成为递送TG药物的候选载体。本研究不仅丰富了纳米笼材料,也为不同抗癌药物的递送提供了一种潜在的纳米载体。最后,我们在全文总结部分对本课题所有研究工作进行了总结归纳。本课题以新型纳米笼为理论研究模型,基于密度泛函理论,从分子水平上探究不同纳米笼材料的载药性能,系统研究了纳米笼与药物分子之间相互作用模式和本质。尽管本课题属于理论计算方面的基础研究,并未开展相关实验的验证,但是所有工作都是基于实验合成或最有希望合成的纳米笼开展的系统研究。通过本课题的研究工作,不仅为开发基于新型纳米笼的药物递送系统提供了有意义的理论指导,也拓展了纳米笼材料在药物递送领域中的应用。

摘要译文

关键词：

纳米笼; 化学键; 药物递送; 超原子; 抗癌药物; 尺寸依赖性; 密度泛函理论

学位年度：

2022

学位类型：

硕士

学科专业：

药物化学

导师：

孙伟明

中图分类号：

TQ460.4[原料及辅助物料];TB383[特种结构材料⑨]

学科分类号：

081702[化学工艺];1007[药学];080501[材料学];1406[纳米科学与工程]

D O I：

10.27020/d.cnki.gfjyu.2022.000189