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手性磷酸催化3-取代吲哚与N-Cbz亚胺的Friedel-Crafts反应认领

作者：

张首琪

学位授予单位：

天津大学

摘要：

吲哚及其衍生物是自然界中分布最广泛的杂环化合物之一,因其具有多种生物活性而在药物化学中占有重要地位,如舒马曲坦,他达拉非,氟伐他汀和利扎曲普坦等著名的药物分子均以吲哚骨架为基础。近年来,随着化学家们对含吲哚骨架分子的深入研究,发现具有立体选择性的2-吲哚基甲烷胺结构于多种具有生物活性的天然产物以及具有药理作用的合成化合物中发挥着至关重要的作用。如可作用于HIV蛋白酶和5HT2B受体,同时在抗病毒,抗疟疾以及抗癌领域也发挥着重要作用。然而,关于该类化合物的对映选择性合成方法的研究报道并不多见。本文以3-取代吲哚及N-Cbz亚胺为底物,以绿色高效的手性磷酸为催化剂,建立了一步合成具有高对映选择性2-吲哚基甲烷胺类化合物的新方法。本文由背景介绍、实验探索以及图谱表征三个部分组成。首先,本文详细介绍了以小分子有机化合物为催化剂的Friedel-Crafts（傅-克反应）反应在吲哚衍生物不对称合成领域中的应用,根据产物结构特征分为3-吲哚基类化合物、2-吲哚基类化合物以及吲哚氮原子加成化合物的不对称三个部分进行阐述。重点介绍了手性磷酸催化下的吲哚与亚胺间的傅-克反应。受前人启发进行本课题实验探索,我们拟通过手性磷酸催化吲哚与亚胺发生傅-克反应制备手性2-吲哚基甲烷胺类化合物。但由于吲哚C3的亲核活性明显高于C2,吲哚与亚胺的傅-克反应多应用于制备具有立体选择性的3-吲哚基甲烷胺类衍生物,难以实现在吲哚C2位上的直接加成。为此,在前人研究的基础上,我们对底物加以改进,选用C3位存在取代基的吲哚为底物,由于取代基的存在,在手性磷酸催化下,亲电分子亚胺只能在亲核活性较弱的吲哚C2位发生傅-克加成反应,一步生成2-吲哚基甲烷胺类衍生物。与现有方法相比,该法更加直接高效,绿色环保且底物廉价易得。在确定了以手性磷酸催化3-取代吲哚与亚胺制备具有立体选择性的2-吲哚基甲烷胺类衍生物的方法后,我们对反应条件进行了探索,确定最佳反应条件为:以（R）-3,3’-双（1-萘基）-1,1’-联萘酚磷酸为催化剂,底物与催化剂间物质的量之比为n（3-取代吲哚）:n（N-Cbz亚胺）:n（手性磷酸催化剂）=1:2:0.05。以二氯甲烷为溶剂,在-78℃下向加入了3-取代吲哚与手性磷酸催化剂的二氯甲烷溶液中滴加N-Cbz亚胺。反应可在3小时内完成,转化率高达96%,对映选择性最高可达97%。值得注意的是,该反应只需在室温下进行即可以理想的收率得到相应的消旋体产物,底物仅需半小时即可全部转化完毕,由此可知该反应高效迅速。确定最佳反应条件后,我们进一步探索了反应对底物的适用性。结果表明,当吲哚环4,5,6,7位任一位置碳原子上的氢原子被甲基取代时,在手性磷酸催化下与N-Cbz亚胺的反应具有良好的耐受性,得到具有高收率及对映选择性的产物（85-90%yield,82-96%ee）。并且无论是供电子基团（甲基、甲氧基）还是吸电子基团（氟原子、氯原子、溴原子）对吲哚环C6位进行取代,均可与亚胺反应得到理想收率及高对映选择性的产物（84-94%yield,91-95%ee）。在吲哚3位采用不同的烷基取代基如甲基、乙基、苯基、TMS同样能获得高产率的对映体富集产物（74-84%yield,73-85%ee）。当改变N-Cbz亚胺芳香环的种类时,如呋喃亚胺、吡咯亚胺以及萘亚胺,与3-取代吲哚反应得到的产物同样保持了令人满意的收率及对映选择性（80-86%yield,81-91%ee）。此外,亚胺芳香环上存在供电子基（甲基、甲氧基）及吸电子基（氟原子、氯原子、溴原子）取代基时与吲哚的反应也得到了良好的响应,得到了较为稳定的收率及对映选择性（80-95%yield,88-97%ee）。由此可知,该反应对一系列含有不同取代基的吲哚和亚胺均具有良好的耐受性。综上,我们通过改进底物,以3-取代吲哚及N-Cbz亚胺为底物,以绿色高效的手性磷酸为催化剂,建立了一步合成具有高对映选择性2-吲哚基甲烷胺类化合物的新方法。该反应迅速高效,转化率高,对映选择性良好,易于操作且具有广泛的底物适用性,扩展了2-吲哚基甲胺衍生物的合成渠道,在该类化合物的不对称合成领域具有重要的研究意义。

摘要译文

关键词：

2-吲哚基甲烷胺; 傅-克反应; 手性磷酸; 3-取代吲哚; N-Cbz亚胺

学位年度：

2021

学位类型：

硕士

学科专业：

药学

导师：

Jon C.Antilla张立民

中图分类号：

O621.25[化学性质、有机化学反应];R914[药物化学]

学科分类号：

070303[有机化学];081704[应用化学];070306[化学生物学]

D O I：

10.27356/d.cnki.gtjdu.2021.002332