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H8-BINOL衍生的手性磷酸硼不对称还原3H-吲哚认领

作者：

孙卓鑫

学位授予单位：

天津大学

摘要：

1989年Batra教授首次利用氨基酸作为催化剂,实现了无金属参与的不对称转移氢化反应,这为小分子催化剂催化不对称还原反应打开了新的大门。随后,小分子催化技术得到了迅速的发展,催化剂的种类也越来越丰富。手性磷酸作为小分子催化剂的杰出代表,受到广泛关注。基于本课题组开发的手性磷酸-硼烷不对称还原体系,我们开发了一种关于3H-吲哚的不对称还原方法,主要内容如下: 3H-吲哚等具有光学活性的氮杂环衍生物存在于许多抗癌药物分子和天然产物中,对于该类骨架的研究一直是不对称合成领域的热点。本文利用3H-吲哚为模板底物,首先对催化剂的种类进行了筛选,当以5 mol%手性磷酸PA5为催化剂时,产物的ee值为71%。在此基础上,我们又尝试了不同种类的分子筛,在添加20 mg 4（?）分子筛后,产物的ee值被提高至82%。随后,我们又筛选了不同的溶剂,当反应使用无水苯为溶剂时,产物的ee值为86%。幸运的是,当催化剂的投料量为2 mol%时,产物的ee值达到87%。因此我们确定了最适反应条件:以无水苯为溶剂,以2 mol%手性磷酸PA5为催化剂,以频哪醇硼烷为氢源,以20 mg 4（?）分子筛为添加物,在室温的条件下不对称还原3H-吲哚。在最佳反应条件的基础上,我们扩大了3H-吲哚的底物范围。首先,我们对R1和R2基团进行了拓展。在吲哚环5位上引入不同的吸电子基和给电子基时,底物的耐受性良好且具有优异的反应活性。另外,我们以环己烷代替双甲基,得到了耐受性良好的底物,相应产物的ee值为84%。随后,我们对R3基团进行了拓展。结果显示,产物的对映选择性受不同位置的不同取代基的影响较大。例如,2位上的R3基团（甲氧基、氟原子）耐受性较好,ee值分别为94%和91%;而3位和4位上的R3基团（氯原子、甲基、三氟甲基、氟原子）耐受性较差,ee值均在45%-66%。另外,我们还通过核磁共振波谱仪和X射线单晶衍射仪对产物进行了表征,确定了产物的结构和绝对构型。在前人研究的基础上,我们对此反应的机理进行了推测。首先,H8-BINOL衍生的手性磷酸与频哪醇硼烷结合原位生成了手性磷酸硼这一双功能催化剂。随后,手性磷酸硼中的硼原子作为路易斯酸与3H-吲哚中的碳氮双键相互作用,与此同时,氧磷双键上的氧原子作为路易斯碱与另一分子的硼烷结合,硼烷上的氢原子进攻3H-吲哚上已活化的碳氮双键,从而生成手性产物。综上所述,本文通过以频哪醇硼烷为氢源,首次实现了由H8-BINOL衍生的手性磷酸催化的3H-吲哚类化合物的不对称还原并得到了相应的具有优异收率和中等对映选择性的手性产物。此类转化具有反应条件温和、绿色经济等特点,为制备具有光学活性的氮杂环类衍生物提供了一种基本方法。

摘要译文

关键词：

手性磷酸硼; 3H-吲哚; 不对称转移氢化; 双功能催化剂

学位年度：

2021

学位类型：

硕士

学科专业：

药学

导师：

Jon C.Antilla张立民

中图分类号：

O626[杂环化合物]

学科分类号：

070303[有机化学];081704[应用化学]

D O I：

10.27356/d.cnki.gtjdu.2021.001433