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二苯乙烯氧糖苷单体Pinostilbene 3-O-β-D-glucoside及其类似物的选择性合成认领

被引量： 1

作者：

韩丽

学位授予单位：

兰州交通大学

摘要：

白藜芦醇是一种具有抗癌、抗氧化、诱导细胞凋亡等广泛的生物活性的天然二苯乙烯类化合物,但其成药性差、代谢快、靶点的选择性和生物利用度低,导致其进一步的应用价值和药理开发受到限制。对此类天然活性先导苷元进行结构修饰以改善其药理作用,是目前开发药物的一种新策略。如在二苯乙烯苷元上引入糖基片段,可保护苷元免受酶氧化,降低其毒性,从而提高其活性及生物利用度。此类化合物天然来源非常有限,极大限制了对其药物活性的深入研究,人工化学合成二苯乙烯氧糖苷类化合物就成为一种必需的途径。本课题通过对关键的酚氧糖苷化反应、酚羟基的选择性保护及其脱保护反应条件进行了筛选和优化,开展对天然二苯乙烯氧糖苷单体及其类似物的化学合成研究。本论文从以下几个章节进行分析和讨论:第一章介绍了不同的取代基对白藜芦醇分子结构中的酚羟基、双键和苯环等进行化学修饰,揭示各官能团之间的相互作用和构效关系。综述了白藜芦醇衍生物及其氧糖苷单体类似物的化学结构、合成方法、生物作用机制和相关治疗应用。第二章采取选择性保护-氧糖苷化-Wittig偶联-脱保护的合成策略,进行模板反应研究:首先通过合成3-甲氧基-5-羟基-苯甲醛,对脱甲基反应条件进行了筛选,优化了脱甲基保护的反应条件,为后续二苯乙烯氧糖苷单体的脱甲基保护奠定了基础。接着对氧糖苷化的催化体系进行了筛选,探讨了催化剂、温度、投料比、反应时间、溶剂等对反应的影响。最终确定在Ag2CO3催化的quinoline-CH3CN双溶剂条件下,通过Koenigs-Knorr糖苷法使3-甲氧基-5-羟基-苯甲醛与糖基供体乙酰溴-α-D-葡萄糖进行糖苷化反应,3-甲氧基-5-O-β-葡萄糖苷-苯甲醛的产率可达到79.11%。之后糖基取代的苯甲醛与膦盐经过Wittig反应构建二苯乙烯骨架,对双键顺反异构化后的反式二苯乙烯氧糖苷单体依次通过Al Cl3脱除苄基,Na OMe脱除乙酰基,成功合成了松芪氧糖苷单体Pinostilbene3-O-β-D-glucoside;采用BBr3直接脱除所有保护基团以得到白藜芦醇氧糖苷单体Piceid的类似物Resveratrol-3-O-α-D-glucoside,该产物结构还在进一步分离鉴定中。第三章设计两种路线合成3-苄氧基-5-O-β-葡萄糖苷-苯甲醛。首先以合成的3,5-二羟基-苯甲醛直接与乙酰溴-α-D-葡萄糖进行选择性糖苷化反应,然后对另一个裸露的酚羟基进行苄基保护;第二种是首先对3,5-二羟基-苯甲醛的酚羟基进行选择性苄基保护,之后与糖基供体进行糖苷化反应,两种路线中后者的糖苷化产率相对较高,可达到77.04%;糖苷化产物与膦盐经过Wittig反应构建双键,对双键顺反异构化后的反式二苯乙烯氧糖苷单体尝试了多种脱保护试剂,均能成功脱除所有的保护基团;在Al Cl3/DCM体系中分离到少量目标产物,氢谱数据与文献中报道的天然提取物Isorhapontin数据基本一致,但是反应副产物较多,产率较低使得进一步分离纯化较为困难;最后用10%Pd-C、1,4-环己二烯对乙酰基水解后的产物进行苄基的脱除,得到了双键被还原的产物Dihydro isorhapontigenin glucoside,分析原因是由于二苯乙烯类化合物中双键的共轭性好使得双键发生了还原。本课题以3,5-二羟基-苯甲醛为原料,引入苄基或甲基对其酚羟基进行选择性保护,之后与糖基供体通过Koenigs-Knorr糖苷法进行糖苷化反应,并优化了糖苷化反应的催化体系,提高了区域选择性,得到产率较高的氧糖苷产物;接着Wittig偶联构建双键,最后通过选择性脱保护首次合成了二苯乙烯氧糖苷单体Pinostilbene 3-O-β-D-glucoside、Isorhapontin及类似物Dihydro isorhapontigenin glucoside;在本课题中,保护基的选择和脱除依然存在非常大的困难和挑战,需要找到一种更高效、条件更为温和、产率更高、后处理更方便的脱甲基反应条件,才有望得到预期的天然产物Piceid和Astringin。氧糖苷单体的合成还处于初步研究阶段,二聚体的探索研究正在进行中。我们期望通过这一合成策略,能够更高效、高产率、高选择性的获得目标产物,去探索更多结构类似的二苯乙烯氧糖苷单体及二聚体的合成。

摘要译文

关键词：

二苯乙烯; 糖苷化反应; 氧糖苷; 结构修饰; 选择性脱保护

学位年度：

2022

学位类型：

硕士

学科专业：

化学

导师：

李文玲

中图分类号：

TQ460.1[基础理论]

学科分类号：

081702[化学工艺];1007[药学]

D O I：

10.27205/d.cnki.gltec.2022.000103