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法匹拉韦中间体的合成新工艺研究认领

作者：

汪涛

学位授予单位：

大连理工大学

摘要：

当今世界,流感病毒仍严重威胁着人类的身体健康。法匹拉韦是一款新型抗流感病毒药物,已证实对多种流感病毒株有效,其广谱抗RNA病毒活性表明,在治疗致命性流感的抗流感药物中,它有望发挥核心作用。目前国内仅有浙江海正药业具有生产资质,市场前景广阔。近年来,微反应器以其高效的传质传热、安全绿色的优点逐渐进入于化工领域,具有广泛的应用前景。本论文总结和分析了已报道的法匹拉韦的合成路线,发现其中间体6-硝基-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺合成法匹拉韦的路线最为简短,于是结合微反应器提出了合成该中间体的新工艺路线,经过肟化,加氢,氨解,环化,硝化五步反应,高产率得到目标产物。其中加氢,氨解,硝化基于循环回路反应器与微通道反应器采用流动化学手段进行连续制备。主要工作及结果如下:(1)优化了丙二酸二乙酯制备肟基丙二酸二乙酯的反应条件,当丙二酸二乙酯与醋酸、亚硝酸钠、水、甲苯的摩尔比为1:1.6:1.6:0.3:2,反应时间4 h,反应温度40℃时,转化率达99%,收率96%。然后以肟基丙二酸二乙酯为原料,利用循环回路反应器连续催化加氢制备了2-氨基丙二酸二乙酯,得出了连续加氢最佳工艺条件。当物料流速为15 mL/min,反应压力2.5 MPa,反应温度75℃,4%负载的Pd/C催化剂添加量为40 g(约占系统持液量8%)时,反应转化率达到99.6%,连续运行8小时转化率仍旧稳定。(2)以上一步得到的反应液为原料,基于微通道反应器连续化制备了2-氨基丙二酰胺,采用单因素实验法,研究了各反应因素对产物收率的影响,得出了最佳工艺条件。实验表明,当2-氨基丙二酸二乙酯与氨水摩尔比1:15,反应时间7 min,反应压力1.5～2.0MPa,反应温度50℃时,收率达到92.5%,相对于常规反应器,缩短了反应时间且时空转化率高出两个数量级,收率和生产能力大大提高。(3)比较了2-氨基丙二酰胺制备3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的几种方法,推测了其可能的反应机理,选定了具体的制备方案,收率为90%;给出了3-羟基吡嗪-2-甲酰胺制备6-硝基-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的硝化机理,并得出了微通道反应器内该硝化反应的最佳工艺条件,当硝硫混酸摩尔比1:1,3-羟基吡嗪-2-甲酰胺与硫酸的摩尔比为1:8,与硝酸的摩尔比为1:1.7,反应温度40℃,停留时间4 min,系统压力1 MPa时,产物收率达到89.0%,纯度99.5%。较于常规反应器,收率提高了20%且提高了反应安全性,降低了环境污染和健康危害。五步反应总收率达71.1%,打通了由肟基丙二酸二乙酯到2-氨基丙二酰胺的连续化生产工艺以及由3-羟基吡嗪-2-甲酰胺到6-硝基-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的连续硝化工艺,使法匹拉韦中间体合成工艺路线更加简捷,安全,环保,具有工业化生产前景,为法匹拉韦的全连续流合成奠定了坚实基础。

摘要译文

关键词：

法匹拉韦; 微通道反应器; 连续加氢; 2-氨基丙二酰胺; 6-硝基-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺

学位年度：

2022

学位类型：

硕士

学科专业：

化学工程（专业学位）

导师：

高岩

中图分类号：

TQ460.6[制药工艺]

学科分类号：

081702[化学工艺];083611[医药生物工程];1007[药学]

D O I：

10.26991/d.cnki.gdllu.2022.001262