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自组装植体涂层的构建及其抗感染和促成骨作用的研究认领

作者：

韩明月

学位授予单位：

四川大学

摘要：

背景:植入体感染和骨整合不良常导致植入手术失败,给患者造成经济负担和身心伤害。因此,同时赋予植入体以抗感染和优良骨整合的特性十分必要。目前多种植入体表面改性材料,包括多肽锚定、金属元素沉积、生物活性药物负载和水凝胶涂层已被广为研究。但是复杂的改性过程或者生物安全性方面的潜在问题阻碍了这类材料的进一步转化及应用。利用层层自组装（LbL）来构建植入体多功能涂层简便易于实现,但却需要材料具备特殊的化学性质,如带相反电荷的聚电解质、氢键等,限制了LbL在植入体表面改性中的应用。目的:基于现有植入体的表面功能化涂层制备工艺复杂、设备要求高、生物安全性低等缺点,构建具有普适黏附能力的单宁酸（TA）介导的LbL,实现通过简便、高效、生物安全性高的方法在植入体表面引入抗感染和促成骨成分,为植入体表面改性策略的开发提供新思路。方法:1.选择钛（Ti）片作为基底,具有典型抗污作用的单端氨基聚乙二醇（PEG-NH2）和具有促成骨作用的生物矿化诱导剂（8DSS）作为功能组分。通过紫外照射促进TA在Ti表面均匀、快速的沉积,构建Ti/TA;在Ti/TA表面滴加8DSS溶液,静置20分钟,构建Ti/8DSS;进一步在Ti/8DSS表面形成新的TA涂层后滴加PEG-NH2溶液,静置24小时,沉积PEG,构建Ti/8DSS/PEG。通过数码照片记录各个样本的大体外观;通过傅里叶变换红外光谱（ATR-FTIR）、X射线光电子能谱分析（XPS）表征各个样本的化学组成和分子结构;通过荧光显微镜观察功能涂层的均匀性和稳定性;通过表面静态水接触角表征Ti/8DSS/PEG的表面湿润性;提取大鼠骨髓间充质干细胞（BMSCs）,通过CCK-8实验和活细胞/死细胞染色评价Ti/8DSS/PEG的细胞毒性。2.选择异硫氰酸荧光素标记的牛血清蛋白（FITC-BAS）作为模式蛋白,通过荧光显微镜观察并对荧光染色图片进行半定量计算评价Ti/8DSS/PEG的抗蛋白黏附能力。选择金黄色葡萄球菌（S.aureus）和大肠杆菌（E.coli）作为模式细菌,通过Syto 9染色与半定量分析、扫描电子显微镜（SEM）评价Ti/8DSS/PEG的抗细菌黏附能力。在模拟体液（SBF）中进行矿化实验,通过扫描电镜（SEM）观察新生矿物的微观形貌;通过X射线衍射技术（XRD）分析新生矿物的晶体结构及矿物类型。将矿化后的Ti/8DSS/PEG与BMSCs共培养,通过碱性磷酸酶（ALP）染色和茜素红染色（ARS）评价生物矿化后Ti/8DSS/PEG的促进BMSCs成骨向分化能力。3.构建大鼠股骨植入体模型,4周后收集含有植入体的股骨利用Micro-CT分析成骨能力;收集主要内脏器官（心、肝、脾、肺和肾）进行苏木精-伊红染色（HE染色）分析Ti/8DSS/PEG的体内生物相容性。结果:1.成功构建了TA介导的LbL,并利用该方法在Ti基底上成功引入抗污和促成骨的功能成分（PEG和8DSS）。TA通过螯合作用与Ti基底紧密结合,通过氢键相互作用负载8DSS,通过TA的酚羟基氧化后形成的羰基与PEG-NH2的端胺基的席夫碱反应以及TA与PEG间的氢键相互作用负载PEG。红外、XPS从化学组成和分子结构角度显示Ti/8DSS/PEG的成功制备。荧光显微镜观察显示制备的涂层均匀且稳定,能在PBS环境中稳定存在7天不崩解。PEG的引入使Ti/8DSS/PEG的亲水性显著提高。Ti/8DSS/PEG不影响细胞活力,对细胞没有毒性。2.超亲水PEG的存在使Ti/8DSS/PEG具有良好的抗污能力,荧光观察及SEM显示Ti/8DSS/PEG能显著抑制蛋白和细菌的黏附;生物矿化诱导剂8DSS的存在使Ti/8DSS/PEG的存在使Ti/8DSS/PEG能在模拟体液（SBF）中形成均匀的羟基磷灰石晶体,并进一步促进黏附在表面的BMSCs的成骨分化,增加细胞内ALP的活性和细胞外基质的矿化水平。3.动物实验显示Ti/8DSS/PEG在体内也可发挥稳定的成骨作用,Micro-CT结果显示Ti/8DSS/PEG能显著促进植入体周围的新骨形成。主要内脏器官的HE染色结果没有异常说明其对机体没有潜在毒性,生物相容性良好。结论:本课题应用单宁酸调控的层层自组装实现了通过简便的方法制备多功能植入体涂层（Ti/8DSS/PEG）。利用简便、快捷、环境友好的手段将矿化诱导剂8DSS和超亲水PEG成功沉积在植入体表面,赋予了植入体优异的抗生物污染和成骨能力。本课题为开发多功能植入体涂层提供了新的更简便、通用的策略。

摘要译文

关键词：

表面改性; 抗黏附; 骨整合; 层层自组装; 多酚

学位年度：

2022

学位类型：

硕士

学科专业：

口腔医学（专业学位）

导师：

李继遥

中图分类号：

R783.1[牙科材料学⑨]

学科分类号：

080501[材料学];1002[临床医学];100302[口腔临床医学]

D O I：

10.27342/d.cnki.gscdu.2022.006338