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巴洛沙韦中间体7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻吩并-11-醇的合成工艺开发认领

作者：

叶斌斌

学位授予单位：

上海应用技术大学

摘要：

巴洛沙韦(baloxavir marboxil)是由日本盐野义公司研制的一款创新的Cap依懒型核酸内切酶抑制剂,也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的口服新药,后与美国罗氏制药共同生产和研发,并由FDA在2018年6月批准上市。此药物可以选择性靶向甲型和乙型流感病毒RNA聚合酶复合物中PA亚基上的帽依赖性核酸内切酶,可有效地用于治疗和对抗A型和B型流感病毒。巴洛沙韦关键中间体7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻吩并-11-醇的合成对巴洛沙韦产品的工艺路线影响较大,因此本文对其合成工艺路线开展工艺优化研究。以3,4-二氟-2-甲基苯甲酸为原料,通过溴代反应、亲核取代、氯化、环合、还原步骤合成巴洛沙韦中间体。在溴化反应中,以AIBN(偶氮二异丁腈)为自由基引发剂,乙腈为溶剂,反应温度85℃,反应时间10h,收率可达98%;在苯硫基取代反应中,以二苯二硫醚为苯硫基源,四氢呋喃为溶剂,反应温度70℃,反应时间12h,收率可达92%;在氯化反应中,以氯化亚砜为氯化试剂,二氯甲烷为溶剂,反应温度50℃,反应时间6h,收率可达98%;在环合反应中,本文改变原研工艺中羧酸脱水环合的方式,将羧酸化合物进行氯代后使用PPA(多聚磷酸)进行环合,提高了收率和纯度,减少PPA的消耗,反应温度120℃,反应时间12h,收率可达95%;在羰基还原反应中,以硼氢化钠为还原剂,异丙醇为溶剂,反应温度40℃,反应时间2h,以92%的收率得到目标产物。整条工艺路线的总收率达到70%～73%,纯度99%以上。

摘要译文

关键词：

巴洛沙韦中间体; 工艺优化; 溴化反应; 环合反应

学位年度：

2021

学位类型：

硕士

学科专业：

化学工程（专业学位）

导师：

吴建越

中图分类号：

TQ460.6[制药工艺]

学科分类号：

081702[化学工艺];083611[医药生物工程];1007[药学]

D O I：

10.27801/d.cnki.gshyy.2021.000476