2，3-二取代喹唑啉酮类SHP2抑制剂的设计、合成及活性研究-文献详情-维普官网

文献检索

任意字段

文献信息

任意字段
主题词
篇关摘
篇名
关键词
摘要
作者
第一作者
作者单位
刊名
中图分类号
学科分类号
DOI
基金

智能检索

高级检索

检索历史

2，3-二取代喹唑啉酮类SHP2抑制剂的设计、合成及活性研究认领

作者：

陈冬梅

学位授予单位：

贵州大学

摘要：

信号传递的起始、增殖和终止控制着众多正常的细胞过程,这一过程由信号蛋白中酪氨酸的磷酸化状态决定,其中牵涉着蛋白质酪氨酸激酶和酪氨酸磷酸酶两大酶类。人体的各个系统的细胞几乎处于动态平衡,当部分正常细胞在致瘤因素作用下出现异常从而打破细胞调控的稳定状态形成肿瘤。SHP2（PTPN11基因编码）是PTP家族成员,包含两个Src同源结构域和一个PTP催化域。当其被过度活化可刺激多条信号通路,如PD-1/PD-L1、PI3K/AKT和RAS/Raf/MAPK等,从而促进肿瘤的发生（如白血病、胃癌和乳腺癌等）。在基础状态下,SHP2可通过N-SH2结构域与PTP结构域的催化裂隙之间的分子内相互作用而保持自抑制构象;但在生长因子或细胞因子刺激下,特定p Tyr基序与N-SH2结构域结合会失去自抑制作用,激活SHP2的去磷酸化活性。传统SHP2抑制剂的设计思路是从基于正构位点（PTP催化活性中心）,阻止p Tyr底物进入催化位点,从而抑制SHP2的磷酸酶活性。但最近发现的变构抑制剂是通过激发非催化位点来选择性靶向SHP2,这克服了传统催化抑制剂存在的问题,为SHP2抑制剂的研究带来机遇。本课题以SHP244为先导化合物,试图设计引入不同类型弹头和各种取代基,以期待获得活性较好的目标化合物。本课题最终合成了29个喹唑啉酮并三氮唑类化合物并对目标化合物的合成工艺进行了优化、所有目标化合物的结构经1H NMR、13C NMR和MS确证。采用MTT法,以SHP244和索拉菲尼为阳性对照药,在体外对29个目标化合物进行人肺癌细胞A549和前列腺癌细胞PC-3的抗增殖活性测试。初筛结果表明大多数合成的目标化合物对两种细胞抑制活性较好。其中,含脂肪丙烯酰胺和磺酰烯基团的化合物对两种癌细胞株的抑制率普遍较高,含苯丙烯酰胺类基团的化合物抑制率较低;含末端叁键基团和氰基片段的化合物的抑制率高于含末端双键的化合物（C5﹥C6﹥C9;D10﹥D6﹥D8）;但针对A549细胞,随着b部分酰胺侧链的延长,活性有略微降低;针对PC-3细胞,b部分甲氧基取代的芳环换为卤代芳环时,抑制率会有所降低。此外,针对初筛结果,选取抑制活性较好的化合物进行下一步IC50的测定。结果表明化合物A1、C6、D5、D6、D10、E1在浓度梯度下对人肺癌细胞A549仍有较好的抑制活性,这表明c部分的丙烯酰胺基团对抑制活性有一定的影响;此外,含氰基片段的化合物对A549也有较好的抑制活性。

摘要译文

关键词：

SHP2抑制剂; 变构; 合成; 抑制率

学位年度：

2022

学位类型：

硕士

学科专业：

药物化学

导师：

周志旭

中图分类号：

TQ460.1[基础理论]

学科分类号：

081702[化学工艺];1007[药学]

D O I：

10.27047/d.cnki.ggudu.2022.000957