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用于治疗急性髓性白血病的选择性FLT3、PDE10小分子抑制剂的设计、合成及生物活性研究认领

作者：

瓮甜甜

学位授予单位：

四川大学

摘要：

在全球范围内,白血病的死亡率长期处于恶性肿瘤前十位,其中急性髓系白血病（AML）发病率最高,给我们的生命健康造成了巨大的威胁。然而目前的治疗手段依然以化疗为主,生物利用度低、毒副作用大以及耐药性等问题严重限制了临床治疗进一步的发展。因此,寻找高效、低毒、克服耐药的小分子抗肿瘤药物具有非常重要的意义。本论文通过以下两个部分进行用于AML治疗的选择性抑制剂的研究。（1）FLT3是Ⅲ类受体酪氨酸激酶的成员,主要在各种淋巴造血细胞及组织中表达,对干细胞和免疫系统的正常发育起了重要作用。有临床研究表明,25%～45%的急性髓系白血病患者中存在有FLT3基因突变,并可分为FLT3-ITD突变和FLT3-TKD突变两种形式。 FLT3抑制剂作为急性髓系白血病的单一疗法,由于复杂的病理变化,经常导致耐药性、持续反应期短和临床疗效差,因此研究出新的策略从而开发出新一代FLT3抑制剂在理论及临床上都具有重大意义。我们基于JAK2&FLT3双激酶活性化合物TG101209,通过计算机辅助设计,设计并合成了一系列以嘌呤为母核的化合物。我们以2,6-二氯嘌呤为母核,首先对嘌呤4位进行不同结构的取代基进行修饰,合成化合物B1-B4,并且对这些化合物进行体外抗增殖活性测试。接下来我们对嘌呤6位也进行了不同结构的取代基修饰,其中化合物B7-B25主要以-NH为linker连接嘌呤与不同的取代基基团,化合物B26-B39通过Suzuki反应将嘌呤环与取代基环直接C-C相连。为了提高化合物多样性,我们在嘌呤环6位取代基引入了一些含N五元芳香杂环。我们对合成的46个化合物进行体外肿瘤细胞抗增殖活性测试,结果表明嘌呤6位经过基团替换的化合物在AML细胞系中MV4-11细胞水平上大部分都表现出较好的抗增殖活性,部分化合物活性超过了先导化合物TG101209。化合物B7,B8,B9,B26的IC50值均达到了单位纳摩尔级别,分别为3 n M,7 n M,1 n M,0.43 n M。进一步的酶水平活性测试也表明,经结构修饰的化合物B9(FLT3 IC50:12 n M,JAK2IC50:79 n M)和B20(FLT3 IC50:20 n M,JAK2 IC50:385 n M)对于FLT3的选择性有了很大提高。同时,体外肝微粒体代谢实验表明,化合物具有良好的体外药代动力学性质。这些研究为我们获得更加有效的选择性FLT3抑制剂奠定了良好基础。（2）磷酸二酯酶（Phosphodiesterases,PDE）作为细胞第二信使c AMP和c GMP的水解酶,在各种生理过程中发挥了重要作用。PDE10作为PDE家族中的一员,对c GMP和c AMP均有降解作用。 PDE10抑制剂已经展示出较好的抑制癌细胞生长的能力。有研究表明,白血病细胞中的PDE活性比正常静止淋巴细胞高10-20倍,因此有学者提出PDES可能是治疗血液系统恶性肿瘤的潜在治疗靶点。我们以中山大学罗海彬课题组通过高通量筛选得到的化合物AF-399/41980954为先导化合物,通过结构修饰设计并合成出一系列以咪唑并嘧啶结构为骨架的化合物。我们以不同的N杂芳香六元环取代嘧啶结构,通过Buchwald反应与咪唑并嘧啶母核进行C-N偶联,并且对化合物末端苯环分别用卤素原子、酰胺等基团进行修饰,得到17个化合物并且进行了体外酶活性测试。令人遗憾的是,经过结构修饰的化合物对PDE10的酶抑制率较低,其中活性相对较好的化合物P16在1μM的浓度下的酶抑制率仅为32%,需要进一步进行修饰。

摘要译文

关键词：

急性髓性白血病; FMS样酪氨酸激酶3; 耐药性; 磷酸二酯酶10

学位年度：

2021

学位类型：

硕士

学科专业：

药学

导师：

陈俐娟

中图分类号：

R914[药物化学]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100701[药物化学];100705[微生物与生物技术药物学]

D O I：

10.27342/d.cnki.gscdu.2021.007666